多发性硬化症中的芬戈莫德与富马酸二甲酯 (PRAG-MS)

背景及意义

1. MS 治疗领域的扩展增加了治疗决策的复杂性。 建议和算法有助于最大限度地发挥每种可用疗法的益处；然而，目前还没有可用的共识算法，最近发布的大部分建议都是区域性的，目前临床实践中使用的大多数指南都是由治疗标签驱动的。 批准药物缺乏直接临床试验是至关重要的，因为直接试验构成了疗效比较的金标准。 此类信息对于做出知情和客观的健康决策是强制性的。 本提案旨在填补这一关键的证据空白。 随机头对头试验是评估不同治疗效果并帮助临床医生和患者做出健康决策的最佳方法。 随机对照试验设计为具有高内部有效性的实验，能够确定因果关系。 这些实验采用综合设计，通过随机化、盲法、分配隐藏等方式控制大多数（如果不是全部）偏倚来源。通常，使用扩展的纳入和排除标准来确定明确定义的参与者群体，这些参与者将受益来自正在调查的干预。 尽管上述实验设计，如果应用得当，会导致控制良好的试验和统计上可信的结果，但这些结果对现实生活实践的适用性可能值得怀疑。

在这里，研究人员的目标是进行一项比较开放标签试验，以保留由于随机化而产生的内部有效性和由于实用设计而产生的普遍性。 术语实用性用于旨在测试干预措施在广泛的常规临床实践中的有效性的试验。 解释性试验旨在控制所有已知的偏差和混杂因素，从而使干预效果最大化。 另一方面，实用性试验旨在测试各种日常临床环境中的干预措施，以最大限度地提高适用性和普遍性。 1 这是第一个实用的多中心随机对照试验，用于直接评估批准用于 MS 的新型口服药物（FTY/gilenya 与 DMF/tecfidera）的有效性。 FTY（0.5 毫克/天）和 DMF（240 毫克，每天两次）均能有效治疗 MS，并且都提供了口服给药的便利性。 因此，它们对于 MS 患者来说是同样有价值的替代疗法，并且确实经常被提议作为 MS 患者的可能替代治疗选择。 在欧洲，FTY 的适应症仅限于一线治疗无反应者或未接受过治疗的患者的二线治疗。 DMF 也被高度推荐用于活跃的初治患者，并作为对自我注射 DMT（如 FTY）反应不佳的患者的转换策略。

当临床实践中的治疗决策因缺乏证据表明一种药物对特定患者群的优越性而受到挑战时，就需要对已批准的药物进行随机试验。

这两种口服药物的疗效特征已在大型临床开发项目中得到表征。 在 3 期试验中，与安慰剂相比，口服疗法已被证明在这些临床和 MRI 结果方面有益。 2-5 在评估可注射干扰素与口服 FTY720 治疗 RRMS (TRANSFORMS) 的试验中，已证明这些疗法优于传统可注射 DMT 的临床疗效。 6 这些 3 期试验的结果表明，口服疗法可能代表 MS 治疗的进步，因为它们提供了有效的治疗选择，通常比传统的可注射 DMT 具有更好的耐受性和更方便。 没有比较不同口服 DMT 疗效的头对头对照试验。 这是神经学家和医疗保健决策者非常感兴趣的领域；因此，最近进行了间接治疗比较。 其中，最近的一项研究使用网络元分析方法对 FTY 与 DMF 进行了比较，发现复发率或残疾进展患者的比例没有显着差异。 7 由于试验人群和方法的差异，标准网络荟萃分析方法可能容易产生偏差。 DMT 3 期试验的亚组和事后分析表明，患者基线特征的差异会影响观察到的 DMT 对复发率和残疾进展的影响，6,8 并且残疾进展的不同定义的应用具有很大影响关于残疾结果。 9 因此，在评估这些口服 DMT 的比较疗效时，调整这些潜在的混杂因素非常重要。 据报道，当间接比较 3 期试验数据并调整试验之间的差异时，FTY 疗法导致无疾病活动证据 (NEDA) 的概率高于 DMF 疗法。 10 然而，由于任何建模方法中固有的假设，必须谨慎解释这些发现。

对高质量、广泛适用证据的需求正在增长，尤其是在医疗保健政策制定者中。 在资源有限的环境中，干预和医疗保健成本的增加推动了对临床有效和适用证据的需求。 在这里，研究人员的目标是进行一项比较开放标签试验，以保留由于随机化而产生的内部有效性和由于实用设计而产生的普遍性。 这将是 MS 中的第一个随机实用试验。 政策制定者对实用试验非常感兴趣，因为这些试验旨在回答与决策者议程最相关的问题：常规实践中干预措施的比较有效性。 来自常规实践的比较数据的可用性将有助于决策者有效地分配资源和人力，并将推动患者和临床医生做出共享和知情的健康决策。 不断发展的 MS 领域出现了许多新疗法——每种疗法都有其自身的益处和风险——将需要改变患者与其医生之间互动的性质，并采用强调患者的共同临床决策方法——相关目标。 总之，MS 管理中的这些创新为优化治疗结果提供了令人兴奋的新机会。 这将需要关注传统的临床终点（如复发和残疾）、疾病活动的客观放射学替代指标以及更新的结果测量（如脑萎缩、认知和患者报告的结果）。 与此相一致，本提案旨在比较两种口服 MS 药物对患者整体疾病体验的有效性。 如果传统上临床试验和常规医疗都依赖于医疗保健专业人员评估的结果，那么研究人员在这里也希望关注自我健康评估的重要性，从而增加个人对自己护理的参与度。 研究人员可以预见到一个连续统一体，患者赋权有助于改善他/她的医疗保健，同时使医学界可以访问有价值的医疗数据以用于未来的治疗发展。

适用和可推广研究的整个想法非常有吸引力，对健康科学界也有好处。