Fingolimod versus dimethylfumaraat bij multiple sclerose (PRAG-MS)

Achtergrond en betekenis

1. De uitbreiding van het behandellandschap bij MS heeft de complexiteit van behandelbeslissingen vergroot. Aanbevelingen en algoritmen kunnen helpen om het voordeel van elke beschikbare therapie te maximaliseren; er is momenteel echter geen consensusalgoritme beschikbaar, waarbij de meeste recent gepubliceerde aanbevelingen regionaal zijn en de meeste richtlijnen die momenteel in de klinische praktijk worden gebruikt, worden aangestuurd door de labels van de therapieën. Het ontbreken van rechtstreekse klinische proeven voor goedgekeurde geneesmiddelen is van cruciaal belang, aangezien rechtstreekse proeven de gouden standaard vormen voor werkzaamheidsvergelijkingen. Dit soort informatie is verplicht voor weloverwogen en objectieve gezondheidsbeslissingen. Het huidige voorstel heeft tot doel deze kritieke lacune in bewijsmateriaal op te vullen. Gerandomiseerde onderlinge onderzoeken zijn de beste methode om de werkzaamheid van verschillende behandelingen te evalueren en om clinici en patiënten te helpen bij het nemen van gezondheidsbeslissingen. Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken, ontworpen als experimenten met een hoge interne validiteit, hebben de mogelijkheid om oorzaak-gevolgrelaties te bepalen. Deze experimenten maken gebruik van uitgebreide ontwerpen om de meeste, zo niet alle, bronnen van vooringenomenheid te beheersen door middel van randomisatie, verblinding, verhulling van toewijzing, enz. Gewoonlijk worden uitgebreide in- en uitsluitingscriteria gebruikt om een ​​duidelijk gedefinieerde bevolkingsgroep van deelnemers te identificeren die er baat bij zouden hebben van de interventie die wordt onderzocht. Hoewel het bovenstaande experimentele ontwerp, indien correct toegepast, leidt tot goed gecontroleerde onderzoeken met statistisch geloofwaardige resultaten, kan de toepasbaarheid van deze resultaten op de dagelijkse praktijk twijfelachtig zijn.

Hier streven de onderzoekers naar het uitvoeren van een vergelijkende open-label studie met behoud van de interne validiteit door randomisatie en generaliseerbaarheid door een pragmatisch ontwerp. De term pragmatisch wordt gebruikt voor onderzoeken die zijn ontworpen om de effectiviteit van de interventie in een brede routinematige klinische praktijk te testen. De verklarende trial is ontworpen om te controleren voor alle bekende biases en confounders, zodat het effect van de interventie wordt gemaximaliseerd. De pragmatische trial daarentegen is ontworpen om interventies te testen in het volledige spectrum van alledaagse klinische settings om de toepasbaarheid en generaliseerbaarheid te maximaliseren.1 Dit is de eerste pragmatische, gerandomiseerde, gecontroleerde studie in meerdere centra waarin de effectiviteit van de nieuwe orale middelen die zijn goedgekeurd voor MS (FTY/gilenya versus DMF/tecfidera) rechtstreeks wordt beoordeeld. FTY (0,5 mg/dag) en DMF (240 mg tweemaal daags) zijn beide werkzaam bij de behandeling van MS en bieden beide het gemak van orale toediening. Als zodanig zijn het even waardevolle alternatieve behandelingen voor MS-patiënten, en ze worden inderdaad vaak voorgesteld als mogelijke alternatieve behandelingsopties voor MS-patiënten. Indicatie voor FTY is in Europa beperkt tot tweedelijnspatiënten die niet reageren op de eerstelijnstherapie of bij actief-naïeve patiënten. DMF wordt sterk voorgeschreven, ook bij actieve naïeve patiënten en als overstapstrategie bij patiënten die niet adequaat reageren op zelf-injecteerbare DMT's, zoals FTY.

Er is behoefte aan gerandomiseerde onderzoeken met goedgekeurde geneesmiddelen wanneer de behandelingsbeslissing in de klinische praktijk wordt betwist door het ontbreken van bewijs van superioriteit van één geneesmiddel voor een specifieke groep patiënten.

Het werkzaamheidsprofiel van de twee orale geneesmiddelen is gekarakteriseerd in grote klinische ontwikkelingsprogramma's. In fase 3-onderzoeken is aangetoond dat orale therapieën voordelen bieden met betrekking tot deze klinische en MRI-uitkomsten in vergelijking met placebo.2-5 De klinische werkzaamheid van deze therapieën ten opzichte van traditionele injecteerbare DMT's is aangetoond voor FTY in de studie waarin injecteerbaar interferon versus FTY720 oraal werd beoordeeld bij RRMS (TRANSFORMS).6 Bevindingen van deze fase 3-onderzoeken geven aan dat orale therapieën een vooruitgang kunnen betekenen in de behandeling van MS, omdat ze effectieve behandelingsopties bieden die vaak beter worden verdragen en handiger zijn dan de traditionele injecteerbare DMT's. Er zijn geen rechtstreekse gecontroleerde onderzoeken die de werkzaamheid van de verschillende orale DMT's vergelijken. Dit is een gebied dat van groot belang is voor neurologen en besluitvormers in de gezondheidszorg; daarom zijn onlangs indirecte behandelingsvergelijkingen uitgevoerd. Hiervan heeft een recente studie FTY vergeleken met DMF met behulp van een netwerk-meta-analysebenadering en vond geen significante verschillen in terugvalpercentage of in het aantal patiënten met progressie van invaliditeit.7 Standaard netwerkmeta-analysemethoden kunnen gevoelig zijn voor vertekening vanwege verschillen in proefpopulaties en methodologieën. Subgroepanalyses en post-hocanalyses van de fase 3-onderzoeken met DMT's hebben aangetoond dat verschillen in baselinekarakteristieken van de patiënt het waargenomen effect van DMT's op het terugvalpercentage en de progressie van invaliditeit beïnvloeden,6,8 ​​en dat de toepassing van verschillende definities van invaliditeitsprogressie een grote impact heeft op invaliditeitsresultaten.9 Daarom is het belangrijk om rekening te houden met deze mogelijk verstorende factoren bij het beoordelen van de vergelijkende werkzaamheid van deze orale DMT's. Er is gemeld dat FTY-therapie resulteert in een grotere kans op geen bewijs van ziekteactiviteit (NEDA) dan DMF-therapie wanneer fase 3-onderzoeksgegevens indirect worden vergeleken en verschillen tussen onderzoeken worden gecorrigeerd.10 Deze bevindingen moeten echter met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege de veronderstellingen die inherent zijn aan elke modelleringsbenadering.

De behoefte aan hoogwaardig, breed toepasbaar bewijs wint aan kracht, vooral onder beleidsmakers in de gezondheidszorg. De toegenomen kosten van interventies en gezondheidszorg in een omgeving met beperkte middelen hebben de vraag naar klinisch effectief en toepasbaar bewijs aangewakkerd. Hier streven de onderzoekers naar het uitvoeren van een vergelijkende open-label studie met behoud van de interne validiteit door randomisatie en generaliseerbaarheid door een pragmatisch ontwerp. Het zullen de eerste gerandomiseerde pragmatische studies bij MS zijn. Beleidsmakers hebben een actieve interesse in pragmatische proeven, aangezien deze ontworpen zijn om de vraag te beantwoorden die het meest relevant is voor de agenda van een besluitvormer: vergelijkende effectiviteit van interventies in de dagelijkse praktijk. De beschikbaarheid van vergelijkende gegevens uit de dagelijkse praktijk zal beleidsmakers helpen middelen en mankracht efficiënt toe te wijzen en zal patiënten en clinici aanzetten tot gedeelde en geïnformeerde gezondheidsbeslissingen. Het evoluerende MS-landschap, waarin een aantal nieuwe behandelingen verschijnen - elk met hun eigen voordelen en risico's - vereist een verandering in de aard van interacties tussen patiënten en hun artsen, met een gedeelde benadering van klinische besluitvorming die de nadruk legt op patiënt- gerelateerde doelen. Samen bieden deze innovaties in MS-management opwindende nieuwe mogelijkheden om behandelresultaten te optimaliseren. Dit vereist zowel aandacht voor traditionele klinische eindpunten zoals recidieven en invaliditeit, voor objectieve radiologische surrogaten van ziekteactiviteit, als voor nieuwere uitkomstmaten zoals hersenatrofie, cognitie en door de patiënt gerapporteerde uitkomsten. In overeenstemming hiermee is het huidige voorstel gericht op het vergelijken van de effectiviteit van twee orale MS-middelen op de algehele ziekte-ervaring van de patiënt. Als traditioneel zowel klinische onderzoeken als routinematige medische zorg vertrouwden op de resultaten die door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg werden beoordeeld, willen de onderzoekers hier ook focussen op het belang van zelfevaluatie van de gezondheid, waardoor de participatie van individuen in hun eigen zorg groeit. De onderzoekers kunnen een continuüm voorzien waarin empowerment van de patiënt bijdraagt ​​aan het verbeteren van zijn/haar gezondheidszorg en tegelijkertijd waardevolle medische gegevens toegankelijk maakt voor de medische gemeenschap voor toekomstige therapeutische ontwikkelingen.

Het hele idee van toepasbaar en generaliseerbaar onderzoek is erg aantrekkelijk en nuttig voor de gezondheidswetenschappelijke gemeenschap.