Fingolimod versus fumarate de diméthyle dans la sclérose en plaques (PRAG-MS)

Contexte et importance

1. L'expansion du paysage thérapeutique de la SEP a accru la complexité des décisions thérapeutiques. Les recommandations et les algorithmes peuvent aider à maximiser les avantages de chaque thérapie disponible ; cependant, il n'y a actuellement aucun algorithme de consensus disponible, la plupart des recommandations récemment publiées étant régionales et la plupart des lignes directrices actuellement utilisées dans la pratique clinique, étant guidées par les étiquettes des thérapies. Le manque d'essais cliniques en tête-à-tête pour les médicaments approuvés est crucial puisque les essais en tête-à-tête constituent l'étalon-or pour les comparaisons d'efficacité. Ce type d'information est obligatoire pour prendre des décisions éclairées et objectives en matière de santé. La présente proposition vise à combler cette lacune critique dans les preuves. Les essais comparatifs randomisés sont la meilleure méthode pour évaluer l'efficacité des différents traitements et pour aider les cliniciens et les patients dans la prise de décision en matière de santé. Les essais contrôlés randomisés, conçus comme des expériences à validité interne élevée, ont la capacité de déterminer les relations de cause à effet. Ces expériences utilisent des conceptions complètes pour contrôler la plupart, sinon la totalité, des sources de biais au moyen de la randomisation, de la mise en aveugle, de l'assignation secrète, etc. Habituellement, des critères d'inclusion et d'exclusion étendus sont utilisés pour identifier un groupe de population clairement défini de participants qui bénéficieraient de l'intervention faisant l'objet de l'enquête. Bien que la conception expérimentale ci-dessus, si elle est correctement appliquée, conduise à des essais bien contrôlés avec des résultats statistiquement crédibles, l'applicabilité de ces résultats à la pratique réelle peut être discutable.

Ici, les chercheurs visent à mener un essai comparatif ouvert en préservant la validité interne due à la randomisation et à la généralisabilité grâce à une conception pragmatique. Le terme pragmatique est utilisé pour les essais conçus pour tester l'efficacité de l'intervention dans une large pratique clinique de routine. L'essai explicatif est conçu pour contrôler tous les biais et facteurs de confusion connus, afin que l'effet de l'intervention soit maximisé. L'essai pragmatique, quant à lui, est conçu pour tester des interventions dans l'ensemble des contextes cliniques quotidiens afin de maximiser l'applicabilité et la généralisabilité.1 Il s'agit du premier essai contrôlé randomisé multicentrique pragmatique à évaluer directement l'efficacité des nouveaux agents oraux approuvés pour la SEP (FTY/gilenya versus DMF/tecfidera). Le FTY (0,5 mg/jour) et le DMF (240 mg deux fois par jour) sont tous deux efficaces dans le traitement de la SEP et offrent tous deux la commodité d'une administration orale. En tant que tels, ils constituent des traitements alternatifs tout aussi précieux pour les patients atteints de SEP et sont en effet fréquemment proposés comme options de traitement alternatives possibles aux patients atteints de SEP. L'indication du FTY est limitée en Europe à la deuxième ligne chez les non-répondeurs au traitement de première ligne ou chez les patients naïfs actifs. Le DMF est fortement prescrit également chez les patients naïfs actifs et comme stratégie de changement chez les patients qui ne répondent pas de manière adéquate aux DMT auto-injectables, tels que le FTY.

Le besoin d'essais randomisés avec des médicaments approuvés existe lorsque la décision de traitement dans la pratique clinique est contestée par le manque de preuves de la supériorité d'un médicament pour un groupe spécifique de patients.

Le profil d'efficacité des deux médicaments oraux a été caractérisé dans de grands programmes de développement clinique. Il a été démontré que les thérapies orales offrent des avantages en ce qui concerne ces résultats cliniques et IRM par rapport au placebo dans les essais de phase 3.2-5 L'efficacité clinique de ces thérapies par rapport aux DMT injectables traditionnels a été démontrée pour le FTY dans l'essai évaluant l'interféron injectable par rapport au FTY720 oral dans la SEP-RR (TRANSFORMS).6 Les résultats de ces essais de phase 3 indiquent que les thérapies orales peuvent représenter une avancée dans le traitement de la SEP car elles offrent des options de traitement efficaces qui sont souvent mieux tolérées et plus pratiques que les DMT injectables traditionnels. Il n'y a pas d'essais contrôlés comparatifs comparant l'efficacité des différents DMT oraux. C'est un domaine qui intéresse beaucoup les neurologues et les décideurs en matière de soins de santé ; par conséquent, des comparaisons indirectes de traitement ont récemment été effectuées. Parmi ceux-ci, une étude récente a comparé le FTY au DMF à l'aide d'une approche de méta-analyse en réseau et n'a trouvé aucune différence significative dans le taux de rechute ou dans la proportion de patients présentant une progression du handicap.7 Les méthodes standard de méta-analyse en réseau peuvent être sujettes à des biais en raison des différences dans les populations d'essai et les méthodologies. Les analyses de sous-groupes et post hoc des essais de phase 3 sur les DMT ont démontré que les différences dans les caractéristiques initiales des patients influencent l'effet observé des DMT sur le taux de rechute et la progression de l'incapacité,6,8 et que l'application de différentes définitions de la progression de l'incapacité a un impact important sur les résultats en matière d'invalidité.9 Par conséquent, il est important de tenir compte de ces facteurs potentiellement confondants lors de l'évaluation de l'efficacité comparative de ces DMT oraux. Il a été rapporté que la thérapie FTY entraîne une probabilité plus élevée d'absence de signe d'activité de la maladie (NEDA) que la thérapie DMF lorsque les données des essais de phase 3 sont indirectement comparées et que les différences entre les essais sont ajustées.10 Ces résultats doivent cependant être interprétés avec prudence, en raison des hypothèses inhérentes à toute démarche de modélisation.

Le besoin de preuves de haute qualité et largement applicables gagne du terrain, en particulier parmi les décideurs politiques en matière de soins de santé. L'augmentation des coûts des interventions et des soins de santé dans un environnement aux ressources limitées a alimenté la demande de preuves cliniquement efficaces et applicables. Ici, les chercheurs visent à mener un essai comparatif ouvert en préservant la validité interne due à la randomisation et à la généralisabilité grâce à une conception pragmatique. Il s'agira des premiers essais pragmatiques randomisés dans la SEP. Les décideurs politiques s'intéressent activement aux essais pragmatiques, car ils sont conçus pour répondre à la question la plus pertinente pour l'agenda d'un décideur : l'efficacité comparative des interventions dans la pratique de routine. La disponibilité de données comparatives sur la pratique de routine aidera les décideurs à allouer efficacement les ressources et la main-d'œuvre et incitera les patients et les cliniciens à prendre des décisions de santé partagées et éclairées. L'évolution du paysage de la SEP, dans laquelle un certain nombre de nouveaux traitements apparaissent - chacun avec ses propres avantages et risques - nécessitera un changement dans la nature des interactions entre les patients et leurs médecins, avec une approche partagée de la prise de décision clinique qui met l'accent sur le patient- objectifs connexes. Ensemble, ces innovations dans la gestion de la SEP offrent de nouvelles opportunités passionnantes pour optimiser les résultats du traitement. Cela nécessitera une attention à la fois aux paramètres cliniques traditionnels tels que les rechutes et l'invalidité, aux substituts radiologiques objectifs de l'activité de la maladie et aux nouvelles mesures de résultats telles que l'atrophie cérébrale, la cognition et les résultats rapportés par les patients. Dans cette optique, la présente proposition vise à comparer l'efficacité de deux agents oraux de la SEP sur l'expérience globale de la maladie chez le patient. Si, traditionnellement, les essais cliniques et les soins médicaux de routine se sont appuyés sur des résultats évalués par des professionnels de la santé, ici, les chercheurs veulent également se concentrer sur l'importance de l'auto-évaluation de la santé, augmentant ainsi la participation des individus à leurs propres soins. Les chercheurs peuvent prévoir un continuum où l'autonomisation du patient contribue à améliorer ses soins de santé et, en même temps, rend des données médicales précieuses accessibles à la communauté médicale pour de futurs développements thérapeutiques.

Toute l'idée d'une recherche applicable et généralisable est très attrayante et profite à la communauté des sciences de la santé.