Fingolimod versus Dimethylfumarat bei Multipler Sklerose (PRAG-MS)

Hintergrund und Bedeutung

1. Die Erweiterung der Behandlungslandschaft bei MS hat die Komplexität von Behandlungsentscheidungen erhöht. Empfehlungen und Algorithmen können helfen, den Nutzen jeder verfügbaren Therapie zu maximieren; Derzeit ist jedoch kein Konsensalgorithmus verfügbar, da die meisten der kürzlich veröffentlichten Empfehlungen regional sind und die meisten Richtlinien derzeit in der klinischen Praxis verwendet werden und von den Bezeichnungen der Therapien bestimmt werden. Das Fehlen von direkten klinischen Studien für zugelassene Medikamente ist entscheidend, da direkte Studien den Goldstandard für Wirksamkeitsvergleiche darstellen. Diese Art von Informationen ist für fundierte und objektive Gesundheitsentscheidungen zwingend erforderlich. Der vorliegende Vorschlag zielt darauf ab, diese kritische Beweislücke zu schließen. Randomisierte Kopf-an-Kopf-Studien sind die beste Methode, um die Wirksamkeit verschiedener Behandlungen zu bewerten und Ärzten und Patienten bei der Entscheidungsfindung im Gesundheitsbereich zu helfen. Randomisierte kontrollierte Studien, die als Experimente mit hoher interner Validität konzipiert sind, haben die Fähigkeit, Ursache-Wirkungs-Beziehungen zu bestimmen. Diese Experimente verwenden umfassende Designs, um die meisten, wenn nicht alle Quellen von Verzerrungen durch Randomisierung, Verblindung, Verschleierung der Zuordnung usw. zu kontrollieren. Normalerweise werden erweiterte Einschluss- und Ausschlusskriterien verwendet, um eine klar definierte Bevölkerungsgruppe von Teilnehmern zu identifizieren, die davon profitieren würden aus dem untersuchten Eingriff. Obwohl das obige experimentelle Design bei richtiger Anwendung zu gut kontrollierten Studien mit statistisch glaubwürdigen Ergebnissen führt, kann die Anwendbarkeit dieser Ergebnisse auf die Praxis im wirklichen Leben fraglich sein.

Hier zielen die Forscher darauf ab, eine vergleichende Open-Label-Studie durchzuführen, die die interne Validität durch Randomisierung und Generalisierbarkeit durch ein pragmatisches Design bewahrt. Der Begriff pragmatisch wird für Studien verwendet, die darauf abzielen, die Wirksamkeit der Intervention in einer breiten klinischen Routinepraxis zu testen. Die erklärende Studie ist so konzipiert, dass alle bekannten Verzerrungen und Störfaktoren kontrolliert werden, sodass die Wirkung der Intervention maximiert wird. Die pragmatische Studie hingegen ist darauf ausgelegt, Interventionen im gesamten Spektrum des klinischen Alltags zu testen, um die Anwendbarkeit und Verallgemeinerbarkeit zu maximieren.1 Dies soll die erste pragmatische, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie sein, die die Wirksamkeit der neuen für MS zugelassenen oralen Wirkstoffe (FTY/gilenya versus DMF/tecfidera) direkt bewertet. FTY (0,5 mg/Tag) und DMF (240 mg zweimal täglich) sind beide wirksam bei der Behandlung von MS und beide bieten die Bequemlichkeit einer oralen Verabreichung. Als solche sind sie ähnlich wertvolle alternative Behandlungen für MS-Patienten und werden tatsächlich häufig als mögliche alternative Behandlungsoptionen für MS-Patienten vorgeschlagen. Die Indikation für FTY ist in Europa auf die Zweitlinientherapie bei Non-Respondern der Erstlinientherapie oder bei aktiven naiven Patienten beschränkt. DMF wird auch bei aktiven naiven Patienten und als Wechselstrategie bei Patienten, die nicht ausreichend auf selbstinjizierbare DMTs wie FTY ansprechen, häufig verschrieben.

Der Bedarf an randomisierten Studien mit zugelassenen Arzneimitteln besteht, wenn die Behandlungsentscheidung in der klinischen Praxis durch den Mangel an Beweisen für die Überlegenheit eines Arzneimittels für eine bestimmte Patientengruppe in Frage gestellt wird.

Das Wirksamkeitsprofil der beiden oralen Medikamente wurde in großen klinischen Entwicklungsprogrammen charakterisiert. Es hat sich gezeigt, dass orale Therapien im Hinblick auf diese klinischen und MRT-Ergebnisse im Vergleich zu Placebo in Phase-3-Studien Vorteile bieten.2-5 Die klinische Wirksamkeit dieser Therapien gegenüber herkömmlichen injizierbaren DMTs wurde für FTY in der Studie zur Bewertung von injizierbarem Interferon im Vergleich zu oralem FTY720 bei RRMS (TRANSFORMS) nachgewiesen.6 Die Ergebnisse dieser Phase-3-Studien weisen darauf hin, dass orale Therapien einen Fortschritt in der Behandlung von MS darstellen könnten, da sie wirksame Behandlungsoptionen bieten, die oft besser verträglich und bequemer sind als die traditionellen injizierbaren DMTs. Es gibt keine direkten kontrollierten Studien, die die Wirksamkeit der verschiedenen oralen DMTs vergleichen. Dies ist ein Bereich von großem Interesse für Neurologen und Entscheidungsträger im Gesundheitswesen; daher wurden kürzlich indirekte Behandlungsvergleiche durchgeführt. Von diesen hat eine kürzlich durchgeführte Studie FTY mit DMF unter Verwendung eines Netzwerk-Metaanalyse-Ansatzes verglichen und keine signifikanten Unterschiede in der Schubrate oder im Anteil der Patienten mit fortschreitender Behinderung festgestellt.7 Standard-Netzwerk-Metaanalysemethoden können aufgrund von Unterschieden in den Studienpopulationen und Methodologien anfällig für Verzerrungen sein. Subgruppen- und Post-hoc-Analysen der Phase-3-Studien mit DMTs haben gezeigt, dass Unterschiede in den Ausgangscharakteristika der Patienten die beobachtete Wirkung von DMTs auf die Schubrate und das Fortschreiten der Behinderung beeinflussen6,8 und dass die Anwendung unterschiedlicher Definitionen des Fortschreitens der Behinderung einen großen Einfluss hat zu Behinderungsergebnissen.9 Daher ist es wichtig, diese potenziell verwirrenden Faktoren bei der Bewertung der vergleichenden Wirksamkeit dieser oralen DMTs zu berücksichtigen. Es wurde berichtet, dass die FTY-Therapie zu einer höheren Wahrscheinlichkeit von „No Evidence of Disease Activity“ (NEDA) führt als die DMF-Therapie, wenn Daten aus Phase-3-Studien indirekt verglichen und die Unterschiede zwischen den Studien bereinigt werden.10 Diese Ergebnisse müssen jedoch aufgrund der Annahmen, die jedem Modellierungsansatz innewohnen, mit Vorsicht interpretiert werden.

Der Bedarf an qualitativ hochwertiger, breit anwendbarer Evidenz gewinnt an Bedeutung, insbesondere bei Entscheidungsträgern im Gesundheitswesen. Die gestiegenen Kosten für Interventionen und Gesundheitsversorgung in einem Umfeld mit begrenzten Ressourcen haben die Nachfrage nach klinisch wirksamen und anwendbaren Beweisen angeheizt. Hier zielen die Forscher darauf ab, eine vergleichende Open-Label-Studie durchzuführen, die die interne Validität durch Randomisierung und Generalisierbarkeit durch ein pragmatisches Design bewahrt. Es werden die ersten randomisierten pragmatischen Studien bei MS sein. Politische Entscheidungsträger haben ein aktives Interesse an pragmatischen Studien, da diese darauf ausgelegt sind, die Frage zu beantworten, die für die Agenda eines Entscheidungsträgers am relevantesten ist: die vergleichende Wirksamkeit von Interventionen in der Routinepraxis. Die Verfügbarkeit von Vergleichsdaten aus der Routinepraxis wird politischen Entscheidungsträgern helfen, Ressourcen und Arbeitskräfte effizient zuzuweisen, und wird Patienten und Ärzte zu gemeinsamen und fundierten Gesundheitsentscheidungen anregen. Die sich entwickelnde MS-Landschaft, in der eine Reihe neuer Behandlungen auftauchen – jede mit ihren eigenen Vorteilen und Risiken – wird eine Änderung in der Art der Interaktionen zwischen Patienten und ihren Ärzten erfordern, mit einem gemeinsamen Ansatz für die klinische Entscheidungsfindung, der die Patienten- verwandte Ziele. Zusammen bieten diese Innovationen im MS-Management aufregende neue Möglichkeiten zur Optimierung der Behandlungsergebnisse. Dies erfordert die Aufmerksamkeit sowohl auf traditionelle klinische Endpunkte wie Schübe und Behinderung, auf objektive radiologische Surrogate der Krankheitsaktivität als auch auf neuere Ergebnismaße wie Hirnatrophie, Kognition und von Patienten berichtete Ergebnisse. Dementsprechend zielt der vorliegende Vorschlag darauf ab, die Wirksamkeit von zwei oralen MS-Mitteln auf die allgemeine Krankheitserfahrung des Patienten zu vergleichen. Wenn sich traditionell sowohl klinische Studien als auch die routinemäßige medizinische Versorgung auf Ergebnisse stützten, die von medizinischem Fachpersonal bewertet wurden, wollen sich die Forscher hier auch auf die Bedeutung der Selbsteinschätzung der Gesundheit konzentrieren und so die Beteiligung von Einzelpersonen an ihrer eigenen Versorgung steigern. Die Forscher können ein Kontinuum sehen, in dem die Patientenermächtigung zur Verbesserung ihrer Gesundheitsversorgung beiträgt und gleichzeitig der medizinischen Gemeinschaft wertvolle medizinische Daten für zukünftige therapeutische Entwicklungen zugänglich macht.

Die ganze Idee der anwendbaren und verallgemeinerbaren Forschung ist sehr ansprechend und von Nutzen für die Gemeinschaft der Gesundheitswissenschaften.