Fingolimod versus dimetilfumarato en esclerosis múltiple (PRAG-MS)

Antecedentes y significado

1. La expansión del panorama del tratamiento en la EM ha aumentado la complejidad de las decisiones de tratamiento. Las recomendaciones y los algoritmos pueden ayudar a maximizar el beneficio de cada terapia disponible; sin embargo, actualmente no hay un algoritmo de consenso disponible, ya que la mayoría de las recomendaciones publicadas recientemente son regionales y la mayoría de las pautas que se utilizan actualmente en la práctica clínica están impulsadas por las etiquetas de las terapias. La falta de ensayos clínicos directos para medicamentos aprobados es crucial, ya que los ensayos directos constituyen el estándar de oro para las comparaciones de eficacia. Este tipo de información es obligatoria para tomar decisiones de salud informadas y objetivas. La presente propuesta tiene como objetivo llenar este vacío crítico en la evidencia. Los ensayos directos aleatorios son el mejor método para evaluar la eficacia de diferentes tratamientos y para ayudar a los médicos y pacientes en la toma de decisiones de salud. Los ensayos controlados aleatorios, diseñados como experimentos con alta validez interna, tienen la capacidad de determinar relaciones de causa y efecto. Estos experimentos emplean diseños integrales para controlar la mayoría, si no todas, las fuentes de sesgo mediante la aleatorización, el enmascaramiento, el ocultamiento de la asignación, etc. Por lo general, se utilizan criterios de inclusión y exclusión ampliados para identificar un grupo de población claramente definido de participantes que se beneficiarían de la intervención investigada. Aunque el diseño experimental anterior, si se aplica correctamente, conduce a ensayos bien controlados con resultados estadísticamente creíbles, la aplicabilidad de estos resultados a la práctica de la vida real puede ser cuestionable.

En este caso, los investigadores tienen como objetivo realizar un ensayo comparativo abierto que preserve la validez interna debido a la aleatorización y la generalización debido a un diseño pragmático. El término pragmático se utiliza para ensayos diseñados para probar la efectividad de la intervención en una amplia práctica clínica habitual. El ensayo explicativo está diseñado para controlar todos los sesgos y factores de confusión conocidos, de modo que se maximice el efecto de la intervención. El ensayo pragmático, por otro lado, está diseñado para probar intervenciones en el espectro completo de entornos clínicos cotidianos para maximizar la aplicabilidad y la generalización.1 Este pretende ser el primer ensayo controlado aleatorio multicéntrico pragmático que evalúe directamente la eficacia de los nuevos agentes orales aprobados para la EM (FTY/gilenya versus DMF/tecfidera). FTY (0,5 mg/día) y DMF (240 mg dos veces al día) son eficaces en el tratamiento de la EM y ambos ofrecen la comodidad de una administración oral. Como tales, son tratamientos alternativos igualmente valiosos para los pacientes con EM y, de hecho, se proponen con frecuencia como posibles opciones de tratamiento alternativo para los pacientes con EM. La indicación de FTY está restringida en Europa a la segunda línea en pacientes que no responden al tratamiento de primera línea o en pacientes naïve activos. El DMF también se prescribe en gran medida en pacientes ingenuos activos y como estrategia de cambio en pacientes que no responden adecuadamente a los DMT autoinyectables, como FTY.

La necesidad de ensayos aleatorizados con fármacos aprobados existe cuando la decisión de tratamiento en la práctica clínica se ve cuestionada por la falta de evidencia de superioridad de un fármaco para un grupo específico de pacientes.

El perfil de eficacia de los dos fármacos orales se ha caracterizado en grandes programas de desarrollo clínico. Se ha demostrado que las terapias orales ofrecen beneficios con respecto a estos resultados clínicos y de resonancia magnética en comparación con el placebo en ensayos de fase 3.2-5 La eficacia clínica de estas terapias sobre los DMT inyectables tradicionales se ha demostrado para FTY en el ensayo que evalúa interferón inyectable versus FTY720 oral en RRMS (TRANSFORMS).6 Los hallazgos de estos ensayos de fase 3 indican que las terapias orales pueden representar un avance en el tratamiento de la EM porque ofrecen opciones de tratamiento efectivas que a menudo se toleran mejor y son más convenientes que los DMT inyectables tradicionales. No hay ensayos controlados directos que comparen la eficacia de los diferentes DMT orales. Esta es un área de mucho interés para los neurólogos y los que toman decisiones en el cuidado de la salud; por lo tanto, recientemente se han realizado comparaciones indirectas de tratamientos. De estos, un estudio reciente comparó FTY con DMF utilizando un enfoque de metanálisis en red y no encontró diferencias significativas en la tasa de recaída o en la proporción de pacientes con progresión de la discapacidad.7 Los métodos estándar de metanálisis en red pueden ser susceptibles de sesgo debido a las diferencias en las poblaciones y metodologías de los ensayos. Los análisis de subgrupos y post hoc de los ensayos de fase 3 de los DMT han demostrado que las diferencias en las características iniciales de los pacientes influyen en el efecto observado de los DMT en la tasa de recaída y la progresión de la discapacidad,6,8 y que la aplicación de diferentes definiciones de progresión de la discapacidad tiene un gran impacto sobre los resultados de la discapacidad.9 Por lo tanto, es importante ajustar estos posibles factores de confusión al evaluar la eficacia comparativa de estos DMT orales. Se ha informado que la terapia FTY da como resultado una mayor probabilidad de ausencia de evidencia de actividad de la enfermedad (NEDA) que la terapia DMF cuando los datos del ensayo de fase 3 se comparan indirectamente y se ajustan las diferencias entre los ensayos.10 Sin embargo, estos hallazgos deben interpretarse con cautela, debido a los supuestos inherentes a cualquier enfoque de modelado.

La necesidad de evidencia de alta calidad y ampliamente aplicable está cobrando impulso, especialmente entre los formuladores de políticas de atención médica. El aumento de los costos de las intervenciones y la atención médica en un entorno de recursos limitados ha alimentado la demanda de evidencia clínicamente efectiva y aplicable. En este caso, los investigadores tienen como objetivo realizar un ensayo comparativo abierto que preserve la validez interna debido a la aleatorización y la generalización debido a un diseño pragmático. Serán los primeros ensayos pragmáticos aleatorizados en EM. Los responsables de la formulación de políticas tienen un interés activo en los ensayos pragmáticos, ya que están diseñados para responder a la pregunta más relevante para la agenda de un responsable de la toma de decisiones: la eficacia comparativa de las intervenciones en la práctica habitual. La disponibilidad de datos comparativos de la práctica habitual ayudará a los responsables de la formulación de políticas a asignar recursos y mano de obra de manera eficiente y llevará a los pacientes y médicos a tomar decisiones de salud compartidas e informadas. El panorama en evolución de la EM, en el que están apareciendo una serie de nuevos tratamientos, cada uno con sus propios beneficios y riesgos, requerirá un cambio en la naturaleza de las interacciones entre los pacientes y sus médicos, con un enfoque compartido para la toma de decisiones clínicas que enfatice la atención del paciente. objetivos relacionados. Juntas, estas innovaciones en el manejo de la EM ofrecen nuevas y emocionantes oportunidades para optimizar los resultados del tratamiento. Esto requerirá atención tanto a los criterios de valoración clínicos tradicionales como las recaídas y la discapacidad, a los sustitutos radiológicos objetivos de la actividad de la enfermedad y a las medidas de resultado más nuevas como la atrofia cerebral, la cognición y los resultados informados por el paciente. De acuerdo con esto, la presente propuesta tiene como objetivo comparar la eficacia de dos agentes orales para la EM en la experiencia general de la enfermedad del paciente. Si, tradicionalmente, tanto los ensayos clínicos como la atención médica de rutina se han basado en los resultados evaluados por profesionales de la salud, aquí los investigadores quieren centrarse también en la importancia de la autoevaluación de la salud, aumentando así la participación de las personas en su propio cuidado. Los investigadores pueden prever un continuo en el que el empoderamiento del paciente contribuya a mejorar su atención médica y, al mismo tiempo, ponga a disposición de la comunidad médica valiosos datos médicos para futuros desarrollos terapéuticos.

Toda la idea de investigación aplicable y generalizable es muy atractiva y beneficiosa para la comunidad de ciencias de la salud.