Fingolimod versus dimetyylifumaraatti multippeliskleroosissa (PRAG-MS)

Tausta ja merkitys

1. Hoitomaailman laajentuminen MS-taudissa on lisännyt hoitopäätösten monimutkaisuutta. Suositukset ja algoritmit voivat auttaa maksimoimaan kunkin saatavilla olevan hoidon hyödyn. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole saatavilla konsensusalgoritmia, sillä useimmat äskettäin julkaistut suositukset ovat alueellisia ja useimmat tällä hetkellä kliinisessä käytännössä käytetyt ohjeet perustuvat hoitojen merkintöihin. Hyväksytyille lääkkeille suoritettavien kliinisten tutkimusten puute on ratkaisevan tärkeää, koska keskinäiset tutkimukset ovat tehokkuusvertailujen kultainen standardi. Tällainen tieto on pakollista tietoon perustuvien ja objektiivisten terveyspäätösten tekemiseksi. Tämän ehdotuksen tarkoituksena on täyttää tämä kriittinen aukko todisteissa. Satunnaistetut head-to-head -tutkimukset ovat paras tapa arvioida eri hoitojen tehokkuutta ja auttaa lääkäreitä ja potilaita terveyspäätösten tekemisessä. Satunnaistetuilla kontrolloiduilla kokeilla, jotka on suunniteltu kokeiksi, joilla on korkea sisäinen validiteetti, on kyky määrittää syy-seuraussuhteita. Näissä kokeissa käytetään kattavia suunnitelmia useimpien, ellei kaikkia, harhalähteiden hallitsemiseksi satunnaistamisen, sokkoutumisen, allokoinnin piilottamisen jne. avulla. Yleensä laajennettuja sisällyttämis- ja poissulkemiskriteereitä käytetään tunnistamaan selkeästi määritelty väestöryhmä osallistujia, jotka hyötyisivät. tutkittavana olevasta interventiosta. Vaikka yllä oleva kokeellinen suunnittelu oikein käytettynä johtaa hyvin kontrolloituihin kokeisiin tilastollisesti uskottavilla tuloksilla, näiden tulosten soveltuvuus tosielämän käytäntöihin voi olla kyseenalainen.

Tässä tutkijat pyrkivät suorittamaan vertailevan avoimen kokeen, joka säilyttää sisäisen validiteetin satunnaistamisesta ja yleistettävyydestä pragmaattisen suunnittelun vuoksi. Termiä pragmaattinen käytetään tutkimuksissa, jotka on suunniteltu testaamaan intervention tehokkuutta laajassa rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä. Selittävä koe on suunniteltu hallitsemaan kaikkia tunnettuja vääristymiä ja sekaannuksia, jotta intervention vaikutus on maksimoitu. Pragmaattinen tutkimus puolestaan ​​on suunniteltu testaamaan interventioita jokapäiväisessä kliinisessä ympäristössä, jotta sovellettavuus ja yleistettävyys voidaan maksimoida.1 Tämän on tarkoitus olla ensimmäinen käytännöllinen satunnaistettu monikeskustutkimus, jossa arvioidaan suoraan MS-tautiin hyväksyttyjen uusien oraalisten aineiden tehokkuutta (FTY/gilenya vs. DMF/tecfidera). FTY (0,5 mg/vrk) ja DMF (240 mg kahdesti päivässä) ovat molemmat tehokkaita MS-taudin hoidossa ja molemmat tarjoavat suun kautta antamisen mukavuuden. Sellaisenaan ne ovat yhtä arvokkaita vaihtoehtoisia hoitoja MS-potilaille, ja niitä todellakin usein ehdotetaan mahdollisiksi vaihtoehtoisina hoitovaihtoehtoina MS-potilaille. FTY:n käyttöaihe on Euroopassa rajoitettu toisen linjan hoitoon niillä, jotka eivät ole saaneet vastetta, tai potilailla, jotka eivät ole saaneet aktiivista hoitoa. DMF:ää määrätään runsaasti myös aktiivisille naiiveille potilaille ja vaihtostrategiaksi potilaille, jotka eivät reagoi riittävästi itseinjektoiviin DMT-lääkkeisiin, kuten FTY.

Tarve satunnaistetuille tutkimuksille hyväksytyillä lääkkeillä on olemassa, kun hoitopäätös kliinisessä käytännössä kyseenalaistetaan, koska yhden lääkkeen paremmuudesta tietylle potilasryhmälle ei ole näyttöä.

Kahden suun kautta otettavan lääkkeen tehoprofiilia on karakterisoitu laajoissa kliinisissä kehitysohjelmissa. Suun kautta annettavien hoitojen on osoitettu tarjoavan etuja näissä kliinisissä ja MRI-tuloksissa verrattuna lumelääkkeeseen vaiheen 3 tutkimuksissa.2-5 Näiden hoitojen kliininen tehokkuus perinteisiin injektoitaviin DMT-hoitoihin verrattuna on osoitettu FTY:lle tutkimuksessa, jossa arvioitiin injektoitava interferoni verrattuna FTY720:een oraaliseen RRMS:ssä (TRANSFORMS).6 Näiden vaiheen 3 tutkimusten tulokset osoittavat, että suun kautta otettavat hoidot voivat olla edistysaskel MS-taudin hoidossa, koska ne tarjoavat tehokkaita hoitovaihtoehtoja, jotka ovat usein paremmin siedettyjä ja kätevämpiä kuin perinteiset ruiskeena annettavat DMT:t. Ei ole olemassa henkilökohtaisia ​​kontrolloituja kokeita, joissa verrattaisiin eri suun kautta otettavien DMT:iden tehokkuutta. Tämä on alue, joka kiinnostaa paljon neurologeja ja terveydenhuollon päätöksentekijöitä; siksi epäsuoria hoitovertailuja on tehty äskettäin. Näistä äskettäin tehdyssä tutkimuksessa on verrattu FTY:tä DMF:ään käyttämällä verkkometa-analyysin lähestymistapaa, eikä havaittu merkittäviä eroja uusiutumistiheydessä tai niiden potilaiden osuudessa, joilla on vamman eteneminen. Tavalliset verkon meta-analyysimenetelmät voivat olla alttiita harhaan, koska koepopulaatioissa ja menetelmissä on eroja. DMT:n vaiheen 3 tutkimusten alaryhmä- ja post hoc -analyysit ovat osoittaneet, että potilaan lähtötilanteen ominaisuuksien erot vaikuttavat DMT:n havaittuun vaikutukseen relapsien määrään ja vamman etenemiseen,6,8 ​​ja että erilaisten vamman etenemisen määritelmien soveltamisella on suuri vaikutus. vammaisuuden tuloksista.9 Siksi on tärkeää sopeutua näihin mahdollisesti hämmentäviin tekijöihin arvioitaessa näiden suun kautta otettavien DMT:iden vertailevaa tehoa. On raportoitu, että FTY-hoito johtaa suuremmalla todennäköisyydellä taudin aktiivisuuden puuttumiselle (NEDA) kuin DMF-hoito, kun vaiheen 3 tutkimustietoja verrataan epäsuorasti ja tutkimusten välisiä eroja mukautetaan.10 Näitä havaintoja on kuitenkin tulkittava varoen, mikä johtuu mallintamismenetelmistä.

Laadukkaiden ja laajasti sovellettavien todisteiden tarve kasvaa etenkin terveydenhuoltopolitiikan päättäjien keskuudessa. Interventioiden ja terveydenhuollon kohonneet kustannukset resurssirajoitteisessa ympäristössä ovat lisänneet kliinisesti tehokkaan ja käyttökelpoisen näytön kysyntää. Tässä tutkijat pyrkivät suorittamaan vertailevan avoimen kokeen, joka säilyttää sisäisen validiteetin satunnaistamisesta ja yleistettävyydestä pragmaattisen suunnittelun vuoksi. Se on ensimmäiset satunnaistetut käytännölliset tutkimukset MS:ssä. Poliittisilla päättäjillä on aktiivinen kiinnostus pragmaattisiin kokeiluihin, koska ne on suunniteltu vastaamaan päätöksentekijän asialistalle tärkeimpään kysymykseen: interventioiden vertaileva tehokkuus rutiinikäytännössä. Vertailevien tietojen saatavuus rutiinikäytännöistä auttaa päätöksentekijöitä kohdistamaan tehokkaasti resursseja ja työvoimaa ja kannustaa potilaita ja lääkäreitä tekemään yhteisiä ja tietoon perustuvia terveyspäätöksiä. Kehittyvät MS-taudit, joissa ilmaantuu useita uusia hoitomuotoja – jokaisella on omat edunsa ja riskinsä – edellyttää muutosta potilaiden ja lääkäreiden välisen vuorovaikutuksen luonteessa, ja kliiniseen päätöksentekoon tulee jaettu lähestymistapa, joka korostaa potilaiden liittyviä tavoitteita. Yhdessä nämä MS-taudin hallinnan innovaatiot tarjoavat jännittäviä uusia mahdollisuuksia hoitotulosten optimointiin. Tämä edellyttää huomiota sekä perinteisiin kliinisiin päätepisteisiin, kuten pahenemisvaiheisiin ja vammaisuuteen, sairauden aktiivisuuden objektiivisiin radiologisiin korvikkeisiin ja uudempiin tulosmittauksiin, kuten aivojen surkastumiseen, kognitioon ja potilaiden raportoimiin tuloksiin. Tämän mukaisesti tämän ehdotuksen tavoitteena on verrata kahden suun kautta otettavan MS-lääkkeen tehokkuutta potilaan yleiseen sairauskokemukseen. Jos perinteisesti sekä kliinisissä tutkimuksissa että rutiininomaisessa lääketieteellisessä hoidossa on nojautunut terveydenhuollon ammattilaisten arvioimiin tuloksiin, tässä tutkijat haluavat keskittyä myös terveyden itsearvioinnin tärkeyteen ja siten yksilöiden osallistumisen lisäämiseen omaan hoitoon. Tutkijat voivat ennakoida jatkumon, jossa potilaan voimaannuttaminen parantaa hänen terveydenhuoltoaan ja samalla tuo lääketieteellisen yhteisön saataville arvokasta lääketieteellistä tietoa tulevaa terapeuttista kehitystä varten.

Koko ajatus soveltuvasta ja yleistettävästä tutkimuksesta on erittäin houkutteleva ja hyödyllinen terveystieteiden yhteisölle.