Fingolimod versus dimetylfumarat ved multippel sklerose (PRAG-MS)

Bakgrunn og betydning

1. Utvidelsen av behandlingslandskapet ved MS har økt kompleksiteten i behandlingsbeslutninger. Anbefalinger og algoritmer kan bidra til å maksimere fordelen med hver tilgjengelig terapi; Imidlertid er det foreløpig ingen tilgjengelig konsensusalgoritme, med de fleste av de nylig publiserte anbefalingene regionale og de fleste retningslinjer som for tiden brukes i klinisk praksis, drevet av etikettene til terapiene. Mangelen på head-to-head kliniske studier for godkjente legemidler er avgjørende siden head-to-head studier utgjør gullstandarden for effektsammenligninger. Denne typen informasjon er obligatorisk for informerte og objektive helsebeslutninger. Det foreliggende forslaget tar sikte på å fylle dette kritiske gapet i bevis. Randomiserte head-to-head-studier er den beste metoden for å evaluere effekten av ulike behandlinger og for å hjelpe klinikere og pasienter i helsebeslutninger. Randomiserte kontrollerte studier, designet som eksperimenter med høy intern validitet, har evnen til å bestemme årsak-virkningsforhold. Disse eksperimentene bruker omfattende design for å kontrollere de fleste, om ikke alle, kilder til skjevheter ved hjelp av randomisering, blinding, tildelingsfortielse, osv. Vanligvis brukes utvidede inkluderings- og eksklusjonskriterier for å identifisere en klart definert befolkningsgruppe av deltakere som vil ha nytte av dette. fra intervensjonen som undersøkes. Selv om den ovennevnte eksperimentelle designen, hvis den brukes riktig, fører til godt kontrollerte studier med statistisk troverdige resultater, kan anvendeligheten av disse resultatene til praksis i det virkelige liv være tvilsom.

Her tar etterforskerne sikte på å gjennomføre et komparativt åpent forsøk som bevarer den interne validiteten på grunn av randomisering og generaliserbarhet på grunn av et pragmatisk design. Begrepet pragmatisk brukes om studier designet for å teste effektiviteten av intervensjonen i en bred rutinemessig klinisk praksis. Den forklarende studien er utformet for å kontrollere for alle kjente skjevheter og konfoundere, slik at intervensjonens effekt maksimeres. Den pragmatiske studien, derimot, er designet for å teste intervensjoner i hele spekteret av daglige kliniske omgivelser for å maksimere anvendelighet og generaliserbarhet.1 Dette er ment å være den første pragmatiske multisenter randomiserte kontrollerte studien som direkte vurderer effektiviteten til de nye orale midlene godkjent for MS (FTY/gilenya versus DMF/tecfidera). FTY (0,5 mg/dag) og DMF (240 mg to ganger daglig) er begge effektive i behandlingen av MS og tilbyr begge fordelene ved oral administrering. Som sådan er de tilsvarende verdifulle alternative behandlinger for MS-pasienter, og blir faktisk ofte foreslått som mulige alternative behandlingsalternativer for MS-pasienter. Indikasjon for FTY er begrenset i Europa til andrelinje hos førstelinjebehandling som ikke responderer eller hos aktive naive pasienter. DMF er sterkt foreskrevet også hos aktive naive pasienter og som byttestrategi hos pasienter som ikke responderer tilstrekkelig på selvinjiserbare DMT, slik som FTY.

Behovet for randomiserte studier med godkjente legemidler eksisterer når behandlingsbeslutning i klinisk praksis utfordres av mangel på bevis på overlegenhet til ett legemiddel for en bestemt gruppe pasienter.

Effektprofilen til de to orale legemidlene har blitt karakterisert i store kliniske utviklingsprogrammer. Orale terapier har vist seg å gi fordeler med hensyn til disse kliniske og MR-resultatene sammenlignet med placebo i fase 3-studier.2-5 Den kliniske effekten av disse terapiene i forhold til tradisjonelle injiserbare DMT-er har blitt demonstrert for FTY i studien som vurderte injiserbart interferon versus FTY720 oralt i RRMS (TRANSFORMS). Funn av disse fase 3-studiene indikerer at orale terapier kan representere et fremskritt i behandlingen av MS fordi de tilbyr effektive behandlingsalternativer som ofte tolereres bedre og mer praktisk enn de tradisjonelle injiserbare DMT-ene. Det er ingen head-to-head kontrollerte studier som sammenligner effekten av de forskjellige orale DMT-ene. Dette er et område av stor interesse for nevrologer og beslutningstakere i helsevesenet; derfor er det nylig utført indirekte behandlingssammenligninger. Av disse har en nylig studie sammenlignet FTY med DMF ved bruk av en nettverksmetaanalysetilnærming og funnet ingen signifikante forskjeller i tilbakefallsfrekvens eller i andelen pasienter med funksjonshemmingsprogresjon.7 Standard metaanalysemetoder for nettverk kan være utsatt for skjevhet på grunn av forskjeller i prøvepopulasjoner og metodologier. Undergruppe- og post hoc-analyser av fase 3-studiene av DMT-er har vist at forskjeller i pasientens baseline-karakteristikker påvirker den observerte effekten av DMT på tilbakefallsrate og funksjonshemmingsprogresjon,6,8 ​​og at anvendelsen av ulike definisjoner av funksjonshemmingsprogresjon har stor innvirkning på funksjonshemmingsutfall.9 Derfor er det viktig å justere for disse potensielt forvirrende faktorene når man vurderer den komparative effekten av disse orale DMT-ene. Det har blitt rapportert at FTY-terapi resulterer i en høyere sannsynlighet for ingen bevis for sykdomsaktivitet (NEDA) enn DMF-terapi når fase 3-studiedata indirekte sammenlignes og forskjeller mellom studier justeres for.10 Disse funnene må imidlertid tolkes med forsiktighet, på grunn av forutsetningene som ligger i enhver modelleringstilnærming.

Behovet for høykvalitets, allment anvendelig bevis øker fart, spesielt blant beslutningstakere i helsevesenet. De økte kostnadene ved intervensjoner og helsehjelp i et ressursbegrenset miljø har drevet etterspørselen etter klinisk effektiv og anvendelig bevis. Her tar etterforskerne sikte på å gjennomføre et komparativt åpent forsøk som bevarer den interne validiteten på grunn av randomisering og generaliserbarhet på grunn av et pragmatisk design. Det vil være de første randomiserte pragmatiske forsøkene i MS. Beslutningstakere har en aktiv interesse i pragmatiske forsøk, siden disse er utformet for å svare på spørsmålet som er mest relevant for en beslutningstakers agenda: komparativ effektivitet av intervensjoner i rutinepraksisen. Tilgjengeligheten av komparative data fra rutinepraksis vil hjelpe beslutningstakere til å effektivt allokere ressurser og arbeidskraft og vil drive pasienter og klinikere til delte og informerte helsebeslutninger. Det utviklende MS-landskapet, der en rekke nye behandlinger dukker opp – hver med sine egne fordeler og risikoer – vil kreve en endring i arten av interaksjoner mellom pasienter og deres leger, med en felles tilnærming til klinisk beslutningstaking som legger vekt på pasient- relaterte mål. Sammen gir disse innovasjonene innen MS-behandling spennende nye muligheter for å optimalisere behandlingsresultater. Dette vil nødvendiggjøre oppmerksomhet både til tradisjonelle kliniske endepunkter som tilbakefall og funksjonshemming, til objektive radiologiske surrogater av sykdomsaktivitet, og til nyere utfallsmål som hjerneatrofi, kognisjon og pasientrapporterte utfall. I tråd med dette tar det nåværende forslaget sikte på å sammenligne effektiviteten til to orale MS-midler på pasientens totale sykdomserfaring. Dersom både kliniske studier og rutinemessig medisinsk behandling tradisjonelt har vært avhengig av utfall vurdert av helsepersonell, ønsker etterforskerne også her å fokusere på viktigheten av selvevaluering av helse, og dermed økende deltakelse av individer i egen omsorg. Etterforskerne kan forutse et kontinuum der pasientens empowerment bidrar til å forbedre hans/hennes helsetjenester og samtidig gjør verdifull medisinsk data tilgjengelig for det medisinske samfunnet for fremtidig terapeutisk utvikling.

Hele ideen om anvendelig og generaliserbar forskning er veldig tiltalende og til nytte for helsevitenskapene.