Fingolimod versus dimetil-fumarát szklerózis multiplexben (PRAG-MS)

Háttér és jelentősége

1. Az SM kezelési körének bővülése megnövelte a kezeléssel kapcsolatos döntések összetettségét. Az ajánlások és algoritmusok segíthetnek az egyes elérhető terápiák előnyeinek maximalizálásában; jelenleg azonban nem áll rendelkezésre konszenzusos algoritmus, a közelmúltban közzétett ajánlások többsége regionális, és a legtöbb jelenleg a klinikai gyakorlatban alkalmazott irányelvet a terápiák címkéi vezérlik. A jóváhagyott gyógyszerekre vonatkozó közvetlen klinikai vizsgálatok hiánya kulcsfontosságú, mivel a közvetlen vizsgálatok jelentik a hatékonysági összehasonlítások aranystandardját. Ez a fajta információ kötelező a tájékozott és objektív egészségügyi döntésekhez. E javaslat célja a bizonyítékok e kritikus hiányosságainak pótlása. A randomizált fej-fej vizsgálatok a legjobb módszer a különböző kezelések hatékonyságának értékelésére, valamint a klinikusok és a betegek egészségügyi döntéshozatalának segítésére. A nagy belső érvényességű kísérletekként tervezett randomizált, kontrollált kísérletek képesek az ok-okozati összefüggések meghatározására. Ezek a kísérletek átfogó tervezést alkalmaznak, hogy a legtöbb, ha nem az összes torzítási forrást véletlenszerű besorolás, vakítás, allokáció elrejtése stb. segítségével ellenőrizzék. Általában kiterjesztett befogadási és kizárási kritériumokat használnak a résztvevők egy világosan meghatározott populációs csoportjának azonosítására, akik számára előnyösek lennének. a vizsgált beavatkozástól. Bár a fenti kísérleti terv helyes alkalmazása esetén jól kontrollált kísérletekhez vezet statisztikailag hiteles eredményekkel, ezeknek az eredményeknek a valós gyakorlatban való alkalmazhatósága megkérdőjelezhető.

Itt a kutatók egy összehasonlító nyílt elnevezésű vizsgálat lefolytatását tűzték ki célul, megőrizve a véletlenszerűségből adódó belső validitást és a pragmatikus felépítésből adódó általánosíthatóságot. A pragmatikus kifejezést olyan vizsgálatokra használják, amelyek célja a beavatkozás hatékonyságának tesztelése egy széles rutin klinikai gyakorlatban. A magyarázó kísérlet célja az összes ismert torzítás és zavaró tényező ellenőrzése, hogy a beavatkozás hatása a lehető legnagyobb legyen. Ezzel szemben a pragmatikus vizsgálat célja a beavatkozások tesztelése a mindennapi klinikai körülmények teljes spektrumában az alkalmazhatóság és az általánosíthatóság maximalizálása érdekében. Ez lesz az első gyakorlatias, többközpontú, randomizált, kontrollált vizsgálat, amely közvetlenül értékeli az SM-re jóváhagyott új orális szerek hatékonyságát (FTY/gilenya versus DMF/tecfidera). Az FTY (0,5 mg/nap) és a DMF (240 mg naponta kétszer) egyaránt hatékony az SM kezelésében, és mindkettő kényelmes orális adagolást kínál. Mint ilyenek, hasonlóan értékes alternatív kezelések az SM-betegek számára, és valóban gyakran javasolják, mint lehetséges alternatív kezelési lehetőségeket az SM betegek számára. Az FTY indikációja Európában a második vonalra korlátozódik az első vonalbeli terápiára nem reagálók vagy aktív naiv betegek esetében. A DMF-et erősen felírják aktív, naiv betegeknél is, és váltási stratégiaként olyan betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően az öninjekciózható DMT-kre, például az FTY-re.

A jóváhagyott gyógyszerekkel végzett véletlen besorolásos vizsgálatokra akkor van szükség, ha a klinikai gyakorlatban a kezelési döntést megkérdőjelezi, hogy nincs bizonyíték arra, hogy egy gyógyszer egy adott betegcsoportra vonatkozik.

A két orális gyógyszer hatékonysági profilját nagy klinikai fejlesztési programokban jellemezték. A 3. fázisú vizsgálatok során kimutatták, hogy az orális terápiák előnyökkel járnak ezen klinikai és MRI-eredmények tekintetében a placebóval összehasonlítva.2-5. Ezeknek a terápiáknak a klinikai hatékonyságát a hagyományos injektálható DMT-kkel szemben igazolták az FTY esetében az injektálható interferon és az orális FTY720 összehasonlítása RRMS-ben (TRANSFORMS).6 A 3. fázisú vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az orális terápiák előrelépést jelenthetnek az SM kezelésében, mivel hatékony kezelési lehetőségeket kínálnak, amelyek gyakran jobban tolerálhatók és kényelmesebbek, mint a hagyományos injekciós DMT-k. Nincsenek fejtől-fejig kontrollált vizsgálatok a különböző orális DMT-k hatékonyságának összehasonlítására. Ez a terület nagyon érdekli a neurológusokat és az egészségügyi döntéshozókat; ezért a közelmúltban közvetett kezelési összehasonlításokat végeztek. Ezek közül egy közelmúltban végzett tanulmány az FTY-t a DMF-fel hasonlította össze hálózati metaanalízis módszerrel, és nem talált szignifikáns különbséget a relapszusok arányában vagy a rokkantság progressziójával küzdő betegek arányában. A szabványos hálózati metaelemzési módszerek érzékenyek lehetnek a torzításra a kísérleti populációk és a módszerek különbségei miatt. A DMT-k 3. fázisú vizsgálatainak alcsoport- és post hoc elemzései kimutatták, hogy a betegek kiindulási jellemzőiben mutatkozó különbségek befolyásolják a DMT-k megfigyelt hatását a relapszusok arányára és a rokkantság progressziójára,6,8, és hogy a rokkantság progressziójának különböző definícióinak alkalmazása nagy hatással van. a rokkantsági kimenetelekről.9 Ezért fontos, hogy alkalmazkodjunk ezekhez a potenciálisan zavaró tényezőkhöz, amikor értékeljük ezen orális DMT-k összehasonlító hatékonyságát. Beszámoltak arról, hogy az FTY-terápia nagyobb valószínűséggel eredményez betegségaktivitásra utaló bizonyítékot (NEDA), mint a DMF-terápia, ha a 3. fázisú vizsgálati adatokat közvetetten összehasonlítják, és a vizsgálatok közötti különbségeket hozzáigazítják.10 Ezeket az eredményeket azonban óvatosan kell értelmezni, a modellezési megközelítésben rejlő feltételezések miatt.

A minőségi, széles körben alkalmazható bizonyítékok iránti igény egyre nagyobb lendületet kap, különösen az egészségügyi politika döntéshozói körében. A beavatkozások és az egészségügyi ellátás megnövekedett költségei egy korlátozott erőforrás-környezetben növelték a klinikailag hatékony és alkalmazható bizonyítékok iránti keresletet. Itt a kutatók egy összehasonlító nyílt elnevezésű vizsgálat lefolytatását tűzték ki célul, megőrizve a véletlenszerűségből adódó belső validitást és a pragmatikus felépítésből adódó általánosíthatóságot. Ez lesz az első randomizált pragmatikus vizsgálat az SM-ben. A politikai döntéshozók aktívan érdeklődnek a pragmatikus próbák iránt, mivel ezek a döntéshozó napirendje szempontjából legrelevánsabb kérdés megválaszolása: a beavatkozások összehasonlító hatékonysága a rutin gyakorlatban. A rutin gyakorlatból származó összehasonlító adatok elérhetősége segíteni fogja a politikai döntéshozókat az erőforrások és a munkaerő hatékony elosztásában, és ösztönzi a betegeket és a klinikusokat a megosztott és megalapozott egészségügyi döntések meghozatalára. A fejlődő SM-környezet, amelyben számos új kezelés jelenik meg – mindegyiknek megvannak a maga előnyei és kockázatai –, a betegek és orvosaik közötti interakciók természetének megváltoztatására lesz szükség, a klinikai döntéshozatal közös megközelítésével, amely a betegek kapcsolódó célok. Ezek az újítások az SM kezelésében együtt izgalmas új lehetőségeket kínálnak a kezelési eredmények optimalizálására. Ez szükségessé teszi a figyelmet mind a hagyományos klinikai végpontokra, mint a relapszusok és a rokkantság, a betegségaktivitás objektív radiológiai helyettesítőire, valamint az olyan újabb kimenetelekre, mint az agysorvadás, a megismerés és a betegek által jelentett eredmények. Ezzel összhangban a jelen javaslat célja, hogy összehasonlítsa két orális SM-szer hatékonyságát a betegek általános betegségi tapasztalataival. Ha hagyományosan mind a klinikai vizsgálatok, mind a rutin orvosi ellátás az egészségügyi szakemberek által értékelt eredményekre támaszkodott, itt a kutatók az egészség önértékelésének fontosságára is hangsúlyt kívánnak helyezni, ezzel is növelve az egyének részvételét saját ellátásukban. A kutatók előre láthatják azt a kontinuumot, ahol a betegek felhatalmazása hozzájárul egészségügyi ellátásának javításához, ugyanakkor értékes orvosi adatokat tesz elérhetővé az orvostársadalom számára a jövőbeni terápiás fejlesztések érdekében.

Az alkalmazható és általánosítható kutatás egész ötlete nagyon vonzó és előnyös az egészségtudományi közösség számára.