Fingolimod versus dimethylfumarat i multipel sklerose (PRAG-MS)

Baggrund og betydning

1. Udvidelsen af ​​behandlingslandskabet i MS har øget kompleksiteten af ​​behandlingsbeslutninger. Anbefalinger og algoritmer kan hjælpe med at maksimere fordelene ved hver tilgængelig terapi; dog er der i øjeblikket ingen tilgængelig konsensusalgoritme, hvor de fleste af de nyligt offentliggjorte anbefalinger er regionale, og de fleste retningslinjer, der i øjeblikket anvendes i klinisk praksis, er drevet af etiketterne for terapierne. Manglen på head-to-head kliniske forsøg med godkendte lægemidler er afgørende, da head-to-head forsøg udgør guldstandarden for effektivitetssammenligninger. Denne form for information er obligatorisk for informerede og objektive sundhedsbeslutninger. Det foreliggende forslag sigter mod at udfylde dette kritiske hul i bevismateriale. Randomiserede head-to-head forsøg er den bedste metode til at evaluere effektiviteten af ​​forskellige behandlinger og til at hjælpe klinikere og patienter med at træffe beslutninger om sundhed. Randomiserede kontrollerede forsøg, designet som eksperimenter med høj intern validitet, har evnen til at bestemme årsagsvirkningsforhold. Disse eksperimenter anvender omfattende designs til at kontrollere de fleste, hvis ikke alle, kilder til bias ved hjælp af randomisering, blinding, allokeringsskjul osv. Normalt bruges udvidede inklusions- og eksklusionskriterier til at identificere en klart defineret befolkningsgruppe af deltagere, som ville gavne fra det undersøgte indgreb. Selvom ovenstående eksperimentelle design, hvis det anvendes korrekt, fører til velkontrollerede forsøg med statistisk troværdige resultater, kan anvendeligheden af ​​disse resultater til praksis i det virkelige liv være tvivlsom.

Her sigter efterforskerne på at gennemføre et komparativt åbent-label forsøg, der bevarer den interne validitet på grund af randomisering og generaliserbarhed på grund af et pragmatisk design. Udtrykket pragmatisk bruges til forsøg designet til at teste effektiviteten af ​​interventionen i en bred rutinemæssig klinisk praksis. Det forklarende forsøg er designet til at kontrollere for alle kendte skævheder og konfoundere, således at interventionens effekt maksimeres. Det pragmatiske forsøg er på den anden side designet til at teste interventioner i hele spektret af dagligdags kliniske omgivelser for at maksimere anvendelighed og generaliserbarhed.1 Dette er beregnet til at være det første pragmatiske multicenter randomiserede kontrollerede forsøg til direkte at vurdere effektiviteten af ​​de nye orale midler, der er godkendt til MS (FTY/gilenya versus DMF/tecfidera). FTY (0,5 mg/dag) og DMF (240 mg to gange dagligt) er begge effektive i behandlingen af ​​MS og tilbyder begge bekvemmeligheden ved oral administration. Som sådan er de tilsvarende værdifulde alternative behandlinger for MS-patienter, og de foreslås faktisk ofte som mulige alternative behandlingsmuligheder til MS-patienter. Indikation for FTY er begrænset i Europa til andenlinje hos førstelinjebehandlings-non-responderende eller hos aktive naive patienter. DMF er også meget ordineret til aktive naive patienter og som skiftestrategi hos patienter, der ikke reagerer tilstrækkeligt på selvinjicerbare DMT'er, såsom FTY.

Behovet for randomiserede forsøg med godkendte lægemidler eksisterer, når behandlingsbeslutning i klinisk praksis er udfordret af manglen på beviser for overlegenhed af et lægemiddel for en specifik gruppe af patienter.

Effektprofilen af ​​de to orale lægemidler er blevet karakteriseret i store kliniske udviklingsprogrammer. Orale terapier har vist sig at give fordele med hensyn til disse kliniske og MR-resultater sammenlignet med placebo i fase 3-forsøg.2-5 Den kliniske effektivitet af disse behandlinger i forhold til traditionelle injicerbare DMT'er er blevet påvist for FTY i forsøget, der vurderede injicerbart interferon versus FTY720 oralt i RRMS (TRANSFORMS). Resultaterne af disse fase 3-forsøg indikerer, at orale terapier kan repræsentere et fremskridt i behandlingen af ​​MS, fordi de tilbyder effektive behandlingsmuligheder, der ofte tolereres bedre og mere bekvemme end de traditionelle injicerbare DMT'er. Der er ingen hoved-til-hoved kontrollerede forsøg, der sammenligner effektiviteten af ​​de forskellige orale DMT'er. Dette er et område af stor interesse for neurologer og sundhedsbeslutningstagere; derfor er indirekte behandlingssammenligninger for nylig blevet udført. Af disse har en nylig undersøgelse sammenlignet FTY med DMF ved hjælp af en netværksmeta-analysetilgang og fundet ingen signifikante forskelle i tilbagefaldsfrekvens eller i andelen af ​​patienter med handicapprogression.7 Standardnetværksmetaanalysemetoder kan være modtagelige for bias på grund af forskelle i forsøgspopulationer og -metoder. Undergruppe- og post hoc-analyser af fase 3-undersøgelserne af DMT'er har vist, at forskelle i patientbaseline-karakteristika påvirker den observerede effekt af DMT'er på tilbagefaldshyppighed og invaliditetsprogression6,8, og at anvendelsen af ​​forskellige definitioner af handicapprogression har en stor indvirkning. om handicapudfald.9 Derfor er det vigtigt at justere for disse potentielt forvirrende faktorer, når man vurderer den komparative effektivitet af disse orale DMT'er. Det er blevet rapporteret, at FTY-terapi resulterer i en højere sandsynlighed for ingen tegn på sygdomsaktivitet (NEDA) end DMF-terapi, når fase 3 forsøgsdata indirekte sammenlignes og forskelle mellem forsøg justeres.10 Disse resultater skal dog fortolkes med forsigtighed på grund af de forudsætninger, der ligger i enhver modelleringstilgang.

Behovet for højkvalitets, bredt anvendelig evidens tager fart, især blandt sundhedspolitiske beslutningstagere. De øgede omkostninger til interventioner og sundhedspleje i et ressourcebegrænset miljø har sat skub i efterspørgslen efter klinisk effektiv og anvendelig evidens. Her sigter efterforskerne på at gennemføre et komparativt åbent-label forsøg, der bevarer den interne validitet på grund af randomisering og generaliserbarhed på grund af et pragmatisk design. Det vil være de første randomiserede pragmatiske forsøg i MS. Politikere har en aktiv interesse i pragmatiske forsøg, da disse er designet til at besvare det spørgsmål, der er mest relevant for en beslutningstagers dagsorden: komparativ effektivitet af interventioner i rutinepraksis. Tilgængeligheden af ​​sammenlignende data fra rutinepraksis vil hjælpe politiske beslutningstagere til effektivt at allokere ressourcer og arbejdskraft og vil drive patienter og klinikere til fælles og informerede sundhedsbeslutninger. Det udviklende MS-landskab, hvor en række nye behandlinger dukker op - hver med deres egne fordele og risici - vil kræve en ændring i arten af ​​interaktioner mellem patienter og deres læger, med en fælles tilgang til klinisk beslutningstagning, der lægger vægt på patient- relaterede mål. Sammen giver disse innovationer inden for MS-håndtering spændende nye muligheder for at optimere behandlingsresultater. Dette vil nødvendiggøre opmærksomhed både på traditionelle kliniske endepunkter såsom tilbagefald og handicap, på objektive radiologiske surrogater af sygdomsaktivitet og på nyere resultatmål såsom hjerneatrofi, kognition og patientrapporterede resultater. I overensstemmelse hermed sigter nærværende forslag mod at sammenligne effektiviteten af ​​to orale MS-midler på patientens samlede sygdomserfaring. Hvis både kliniske forsøg og rutinemæssig lægebehandling traditionelt har været afhængig af resultater vurderet af sundhedspersonale, ønsker efterforskerne her også at fokusere på vigtigheden af ​​selvevaluering af sundhed og dermed øget deltagelse af individer i deres egen pleje. Efterforskerne kan forudse et kontinuum, hvor patientens empowerment bidrager til at forbedre hans/hendes sundhedspleje og på samme tid gør værdifulde medicinske data tilgængelige for det medicinske samfund til fremtidige terapeutiske udviklinger.

Hele ideen om anvendelig og generaliserbar forskning er meget tiltalende og til gavn for det sundhedsvidenskabelige samfund.