Финголимод в сравнении с диметилфумаратом при рассеянном склерозе (PRAG-MS)

Предыстория и значение

1. Расширение возможностей лечения рассеянного склероза усложнило принятие решений о лечении. Рекомендации и алгоритмы могут помочь максимизировать пользу от каждой доступной терапии; тем не менее, в настоящее время нет доступного алгоритма консенсуса, при этом большинство недавно опубликованных рекомендаций являются региональными, а большинство руководств, используемых в настоящее время в клинической практике, основаны на этикетках методов лечения. Отсутствие непосредственных клинических испытаний одобренных препаратов имеет решающее значение, поскольку непосредственные испытания представляют собой золотой стандарт для сравнения эффективности. Такая информация является обязательной для обоснованных и объективных решений в отношении здоровья. Настоящее предложение направлено на заполнение этого критического пробела в доказательствах. Рандомизированные непосредственные испытания — лучший метод для оценки эффективности различных методов лечения и помощи врачам и пациентам в принятии решений в отношении здоровья. Рандомизированные контролируемые испытания, разработанные как эксперименты с высокой внутренней валидностью, позволяют определить причинно-следственные связи. В этих экспериментах используется всеобъемлющий дизайн для контроля большинства, если не всех, источников систематической ошибки посредством рандомизации, ослепления, сокрытия распределения и т. д. Обычно расширенные критерии включения и исключения используются для определения четко определенной группы населения, которая могла бы получить пользу. от исследуемого вмешательства. Хотя приведенный выше план эксперимента, при правильном применении, приводит к хорошо контролируемым испытаниям со статистически достоверными результатами, применимость этих результатов к реальной практике может быть сомнительной.

Здесь исследователи стремятся провести сравнительное открытое исследование, сохраняя внутреннюю валидность благодаря рандомизации и обобщаемости благодаря прагматическому дизайну. Термин «прагматический» используется для испытаний, предназначенных для проверки эффективности вмешательства в широкой рутинной клинической практике. Объяснительное испытание предназначено для контроля всех известных предубеждений и помех, чтобы эффект вмешательства был максимальным. Прагматичное испытание, с другой стороны, предназначено для проверки вмешательств в полном спектре повседневных клинических условий, чтобы максимизировать применимость и обобщаемость.1 Предполагается, что это будет первое практическое многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование для прямой оценки эффективности новых пероральных препаратов, одобренных для лечения РС (FTY/гиленья по сравнению с ДМФ/текфидера). FTY (0,5 мг/день) и DMF (240 мг два раза в день) эффективны при лечении рассеянного склероза, и оба удобны при пероральном введении. Как таковые, они также являются ценными альтернативными методами лечения пациентов с рассеянным склерозом и действительно часто предлагаются в качестве возможных альтернативных вариантов лечения пациентов с рассеянным склерозом. Показания для FTY в Европе ограничены второй линией у пациентов, не ответивших на терапию первой линии, или у активных наивных пациентов. ДМФ настоятельно назначают также активным наивным пациентам и в качестве стратегии переключения у пациентов, которые неадекватно реагируют на самоинъекционные ДМТ, такие как FTY.

Необходимость в рандомизированных испытаниях с одобренными препаратами возникает, когда решение о лечении в клинической практике оспаривается отсутствием доказательств превосходства одного препарата для конкретной группы пациентов.

Профиль эффективности двух пероральных препаратов был охарактеризован в крупных программах клинических исследований. Было показано, что пероральная терапия дает преимущества в отношении этих клинических результатов и результатов МРТ по сравнению с плацебо в исследованиях фазы 3.2-5 Клиническая эффективность этих методов лечения по сравнению с традиционными инъекционными DMT была продемонстрирована для FTY в исследовании, оценивающем инъекционный интерферон по сравнению с пероральным FTY720 в RRMS (TRANSFORMS).6 Результаты этих испытаний фазы 3 показывают, что пероральная терапия может представлять собой прогресс в лечении РС, поскольку она предлагает эффективные варианты лечения, которые часто лучше переносятся и более удобны, чем традиционные инъекционные DMT. Непосредственных контролируемых испытаний, сравнивающих эффективность различных пероральных ДМТ, не проводилось. Это область, представляющая большой интерес для неврологов и лиц, принимающих решения в области здравоохранения; поэтому недавно были проведены непрямые сравнения лечения. Из них недавнее исследование сравнило FTY с DMF с использованием подхода сетевого метаанализа и не обнаружило существенных различий в частоте рецидивов или в доле пациентов с прогрессированием инвалидности.7 Стандартные методы сетевого метаанализа могут быть подвержены систематической ошибке из-за различий в исследуемых популяциях и методологиях. Подгрупповой и апостериорный анализ 3-й фазы испытаний DMT продемонстрировал, что различия в исходных характеристиках пациентов влияют на наблюдаемое влияние DMT на частоту рецидивов и прогрессирование инвалидности6,8 и что применение различных определений прогрессирования инвалидности оказывает большое влияние. по результатам инвалидности.9 Следовательно, важно учитывать эти потенциально смешанные факторы при оценке сравнительной эффективности пероральных ДМТ. Сообщалось, что терапия FTY приводит к более высокой вероятности отсутствия признаков активности заболевания (NEDA), чем терапия DMF, при косвенном сравнении данных испытаний фазы 3 и корректировке различий между испытаниями.10 Однако эти выводы следует интерпретировать с осторожностью из-за допущений, присущих любому подходу к моделированию.

Потребность в высококачественных, широко применимых фактических данных набирает обороты, особенно среди разработчиков политики в области здравоохранения. Увеличение стоимости вмешательств и медицинской помощи в условиях ограниченных ресурсов подстегнуло потребность в клинически эффективных и применимых доказательствах. Здесь исследователи стремятся провести сравнительное открытое исследование, сохраняя внутреннюю валидность благодаря рандомизации и обобщаемости благодаря прагматическому дизайну. Это будут первые рандомизированные прагматические испытания при РС. Политики проявляют активный интерес к практическим испытаниям, поскольку они призваны ответить на вопрос, наиболее актуальный для повестки дня лица, принимающего решения: сравнительная эффективность вмешательств в рутинной практике. Доступность сравнительных данных из повседневной практики поможет лицам, определяющим политику, эффективно распределять ресурсы и рабочую силу, а также будет способствовать принятию пациентами и клиницистами совместных и обоснованных решений в отношении здоровья. Развивающийся ландшафт рассеянного склероза, в котором появляется ряд новых методов лечения, каждый со своими преимуществами и рисками, потребует изменения характера взаимодействия между пациентами и их врачами, с общим подходом к принятию клинических решений, который делает упор на пациента. связанные цели. Вместе эти инновации в лечении рассеянного склероза открывают новые захватывающие возможности для оптимизации результатов лечения. Это потребует внимания как к традиционным клиническим конечным точкам, таким как рецидивы и инвалидность, так и к объективным рентгенологическим суррогатам активности заболевания, а также к новым показателям исходов, таким как атрофия головного мозга, когнитивные функции и исходы, о которых сообщают пациенты. В соответствии с этим настоящее предложение направлено на сравнение эффективности двух пероральных агентов от РС в отношении общего состояния пациента. Если традиционно как клинические испытания, так и рутинная медицинская помощь полагались на результаты, оцениваемые медицинскими работниками, то здесь исследователи хотят сосредоточиться также на важности самооценки здоровья, тем самым расширяя участие людей в собственном уходе. Исследователи могут предвидеть континуум, в котором расширение прав и возможностей пациента способствует улучшению его/ее медицинского обслуживания и в то же время делает ценные медицинские данные доступными для медицинского сообщества для будущих терапевтических разработок.

Сама идея применимых и обобщающих исследований очень привлекательна и полезна для сообщества медицинских наук.