Fingolimod Versus Dimetil-fumarato na Esclerose Múltipla (PRAG-MS)

Antecedentes e significado

1. A expansão do cenário de tratamento na EM aumentou a complexidade das decisões de tratamento. Recomendações e algoritmos podem ajudar a maximizar o benefício de cada terapia disponível; no entanto, atualmente não há algoritmo de consenso disponível, com a maioria das recomendações publicadas recentemente sendo regionais e a maioria das diretrizes atualmente usadas na prática clínica, sendo guiadas pelos rótulos das terapias. A falta de ensaios clínicos diretos para medicamentos aprovados é crucial, uma vez que os ensaios diretos constituem o padrão-ouro para comparações de eficácia. Este tipo de informação é obrigatório para decisões de saúde informadas e objetivas. A presente proposta visa preencher esta lacuna crítica na evidência. Ensaios clínicos randomizados são o melhor método para avaliar a eficácia de diferentes tratamentos e para ajudar os médicos e os pacientes na tomada de decisões em saúde. Ensaios controlados randomizados, concebidos como experimentos com alta validade interna, têm a capacidade de determinar relações de causa e efeito. Esses experimentos empregam designs abrangentes para controlar a maioria, se não todas, as fontes de viés por meio de randomização, ocultação, ocultação de alocação etc. Geralmente, critérios de inclusão e exclusão estendidos são usados ​​para identificar um grupo populacional claramente definido de participantes que se beneficiariam da intervenção sob investigação. Embora o desenho experimental acima, se aplicado corretamente, leve a ensaios bem controlados com resultados estatisticamente confiáveis, a aplicabilidade desses resultados à prática da vida real pode ser questionável.

Aqui, os investigadores pretendem conduzir um estudo comparativo aberto preservando a validade interna devido à randomização e generalização devido a um projeto pragmático. O termo pragmático é usado para ensaios destinados a testar a eficácia da intervenção em uma prática clínica de rotina ampla. O ensaio explicativo é projetado para controlar todos os vieses e fatores de confusão conhecidos, de modo que o efeito da intervenção seja maximizado. O ensaio pragmático, por outro lado, é projetado para testar intervenções em todo o espectro de configurações clínicas cotidianas, a fim de maximizar a aplicabilidade e generalização.1 Pretende-se que este seja o primeiro ensaio controlado randomizado multicêntrico pragmático a avaliar diretamente a eficácia dos novos agentes orais aprovados para EM (FTY/gilenya versus DMF/tecfidera). FTY (0,5 mg/dia) e DMF (240 mg duas vezes ao dia) são eficazes no tratamento da EM e ambos oferecem a conveniência de administração oral. Como tal, eles são tratamentos alternativos igualmente valiosos para pacientes com EM e, de fato, são frequentemente propostos como possíveis opções alternativas de tratamento para pacientes com EM. A indicação de FTY é restrita na Europa a segunda linha em terapia de primeira linha que não responde ou em pacientes virgens ativos. DMF é altamente prescrito também em pacientes virgens ativos e como estratégia de troca em pacientes que não respondem adequadamente a DMTs auto-injetáveis, como FTY.

A necessidade de ensaios randomizados com medicamentos aprovados existe quando a decisão do tratamento na prática clínica é desafiada pela falta de evidência de superioridade de um medicamento para um grupo específico de pacientes.

O perfil de eficácia das duas drogas orais foi caracterizado em grandes programas de desenvolvimento clínico. Terapias orais demonstraram oferecer benefícios em relação a esses resultados clínicos e de ressonância magnética quando comparadas com placebo em estudos de fase 3.2-5 A eficácia clínica dessas terapias sobre DMTs injetáveis ​​tradicionais foi demonstrada para FTY no ensaio avaliando interferon injetável versus FTY720 oral em RRMS (TRANSFORMS).6 Os resultados desses estudos de fase 3 indicam que as terapias orais podem representar um avanço no tratamento da EM porque oferecem opções de tratamento eficazes que geralmente são mais bem toleradas e mais convenientes do que os tradicionais DMTs injetáveis. Não há estudos controlados comparando a eficácia dos diferentes DMTs orais. Esta é uma área de grande interesse para neurologistas e tomadores de decisão na área da saúde; portanto, comparações indiretas de tratamento foram realizadas recentemente. Destes, um estudo recente comparou FTY com DMF usando uma abordagem de meta-análise de rede e não encontrou diferenças significativas na taxa de recaída ou na proporção de pacientes com progressão da incapacidade.7 Os métodos padrão de meta-análise de rede podem ser suscetíveis a vieses devido a diferenças nas populações e metodologias dos ensaios. As análises de subgrupo e post hoc dos ensaios de fase 3 de DMTs demonstraram que as diferenças nas características basais do paciente influenciam o efeito observado dos DMTs na taxa de recaída e na progressão da incapacidade,6,8 e que a aplicação de diferentes definições de progressão da incapacidade tem um grande impacto sobre resultados de incapacidade.9 Portanto, é importante ajustar esses fatores potencialmente confusos ao avaliar a eficácia comparativa desses DMTs orais. Foi relatado que a terapia FTY resulta em uma probabilidade maior de nenhuma evidência de atividade da doença (NEDA) do que a terapia DMF quando os dados do estudo de fase 3 são indiretamente comparados e as diferenças entre os estudos são ajustadas.10 Esses achados devem, no entanto, ser interpretados com cautela, devido às suposições inerentes a qualquer abordagem de modelagem.

A necessidade de evidências de alta qualidade e amplamente aplicáveis ​​está ganhando força, especialmente entre os formuladores de políticas de saúde. O aumento dos custos de intervenções e cuidados de saúde em um ambiente de recursos limitados alimentou a demanda por evidências clinicamente eficazes e aplicáveis. Aqui, os investigadores pretendem conduzir um estudo comparativo aberto preservando a validade interna devido à randomização e generalização devido a um projeto pragmático. Serão os primeiros ensaios pragmáticos randomizados em EM. Os decisores políticos têm um interesse ativo em ensaios pragmáticos, uma vez que estes são concebidos para responder à questão mais relevante para a agenda de um decisor: a eficácia comparativa das intervenções na prática de rotina. A disponibilidade de dados comparativos da prática de rotina ajudará os formuladores de políticas a alocar recursos e mão de obra com eficiência e conduzirá pacientes e médicos a decisões de saúde compartilhadas e informadas. O cenário em evolução da EM, no qual vários novos tratamentos estão surgindo - cada um com seus próprios benefícios e riscos - exigirá uma mudança na natureza das interações entre pacientes e seus médicos, com uma abordagem compartilhada para a tomada de decisões clínicas que enfatize o cuidado do paciente objetivos relacionados. Juntas, essas inovações no gerenciamento da EM oferecem novas e empolgantes oportunidades para otimizar os resultados do tratamento. Isso exigirá atenção aos parâmetros clínicos tradicionais, como recaídas e incapacidade, aos substitutos radiológicos objetivos da atividade da doença e a medidas de resultados mais recentes, como atrofia cerebral, cognição e resultados relatados pelo paciente. Em consonância com isso, a presente proposta visa comparar a eficácia de dois agentes orais de MS na experiência geral da doença do paciente. Se, tradicionalmente, tanto os ensaios clínicos como os cuidados médicos de rotina têm dependido de resultados avaliados por profissionais de saúde, aqui os investigadores querem centrar-se também na importância da autoavaliação da saúde, aumentando assim a participação dos indivíduos no seu próprio cuidado. Os investigadores podem prever um continuum onde o empoderamento do paciente contribui para melhorar seus cuidados de saúde e, ao mesmo tempo, torna dados médicos valiosos acessíveis à comunidade médica para futuros desenvolvimentos terapêuticos.

Toda a ideia de pesquisa aplicável e generalizável é muito atraente e benéfica para a comunidade das ciências da saúde.