Fingolimod kontra fumaran dimetylu w stwardnieniu rozsianym (PRAG-MS)

Tło i znaczenie

1. Rozszerzenie krajobrazu leczenia SM zwiększyło złożoność decyzji dotyczących leczenia. Zalecenia i algorytmy mogą pomóc zmaksymalizować korzyści z każdej dostępnej terapii; jednak obecnie nie ma dostępnego algorytmu konsensusu, przy czym większość ostatnio opublikowanych zaleceń ma charakter regionalny, a większość wytycznych stosowanych obecnie w praktyce klinicznej opiera się na etykietach terapii. Brak bezpośrednich badań klinicznych zatwierdzonych leków ma kluczowe znaczenie, ponieważ bezpośrednie próby stanowią złoty standard porównań skuteczności. Ten rodzaj informacji jest obowiązkowy w przypadku świadomych i obiektywnych decyzji dotyczących zdrowia. Niniejszy wniosek ma na celu wypełnienie tej krytycznej luki w dowodach. Randomizowane bezpośrednie próby są najlepszą metodą oceny skuteczności różnych metod leczenia i pomagają klinicystom i pacjentom w podejmowaniu decyzji zdrowotnych. Randomizowane badania kontrolowane, zaprojektowane jako eksperymenty o wysokiej trafności wewnętrznej, mają możliwość określenia związków przyczynowo-skutkowych. Eksperymenty te wykorzystują kompleksowe projekty w celu kontrolowania większości, jeśli nie wszystkich, źródeł błędu poprzez randomizację, zaślepienie, ukrywanie alokacji itp. Zwykle rozszerzone kryteria włączenia i wyłączenia są stosowane w celu zidentyfikowania jasno określonej grupy uczestników, którzy odniosą korzyści z interwencji objętej dochodzeniem. Chociaż powyższy schemat eksperymentu, jeśli zostanie prawidłowo zastosowany, prowadzi do dobrze kontrolowanych prób ze statystycznie wiarygodnymi wynikami, zastosowanie tych wyników w praktyce życiowej może być wątpliwe.

W tym przypadku badacze mają na celu przeprowadzenie otwartego badania porównawczego z zachowaniem wewnętrznej trafności dzięki randomizacji i możliwości uogólnienia dzięki pragmatycznemu projektowi. Termin pragmatyczny jest używany w odniesieniu do prób zaprojektowanych w celu sprawdzenia skuteczności interwencji w szerokiej rutynowej praktyce klinicznej. Próba wyjaśniająca jest zaprojektowana w celu wyeliminowania wszystkich znanych błędów i czynników zakłócających, tak aby zmaksymalizować efekt interwencji. Z drugiej strony pragmatyczne badanie ma na celu przetestowanie interwencji w pełnym spektrum codziennych warunków klinicznych w celu maksymalizacji możliwości zastosowania i uogólnienia.1 Ma to być pierwsze pragmatyczne, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie mające na celu bezpośrednią ocenę skuteczności nowych leków doustnych zatwierdzonych do leczenia stwardnienia rozsianego (FTY/gilenya w porównaniu z DMF/tecfidera). FTY (0,5 mg/dzień) i DMF (240 mg dwa razy dziennie) są skuteczne w leczeniu SM i oba oferują wygodę podawania doustnego. Jako takie są podobnie cennymi alternatywnymi metodami leczenia pacjentów z SM i rzeczywiście są często proponowane jako możliwe alternatywne opcje leczenia dla pacjentów z SM. Wskazania do FTY są w Europie ograniczone do leczenia drugiego rzutu u pacjentów niereagujących na leczenie pierwszego rzutu lub u pacjentów nieleczonych czynnie. DMF jest często przepisywany również aktywnym pacjentom nieleczonym oraz jako strategia zmiany leczenia u pacjentów, którzy nie reagują odpowiednio na DMT do samodzielnego wstrzykiwania, takie jak FTY.

Potrzeba randomizowanych badań z zatwierdzonymi lekami pojawia się, gdy decyzja o leczeniu w praktyce klinicznej jest kwestionowana przez brak dowodów na wyższość jednego leku dla określonej grupy pacjentów.

Profil skuteczności dwóch doustnych leków scharakteryzowano w dużych klinicznych programach rozwojowych. Wykazano, że terapie doustne oferują korzyści w odniesieniu do tych wyników klinicznych i MRI w porównaniu z placebo w badaniach fazy 3.2-5 Kliniczna skuteczność tych terapii w porównaniu z tradycyjnymi DMT podawanymi we wstrzyknięciach została wykazana dla FTY w badaniu oceniającym interferon podawany we wstrzyknięciach w porównaniu z FTY720 doustnie w RRMS (TRANSFORMS).6 Wyniki tych badań fazy 3 wskazują, że terapie doustne mogą stanowić postęp w leczeniu SM, ponieważ oferują skuteczne opcje leczenia, które są często lepiej tolerowane i wygodniejsze niż tradycyjne DMT do wstrzykiwań. Nie ma bezpośrednich kontrolowanych badań porównujących skuteczność różnych doustnych DMT. Jest to obszar bardzo interesujący dla neurologów i decydentów opieki zdrowotnej; dlatego ostatnio przeprowadzono pośrednie porównania leczenia. Spośród nich w niedawnym badaniu porównano FTY z DMF przy użyciu metody metaanalizy sieciowej i nie stwierdzono istotnych różnic w częstości nawrotów ani w odsetku pacjentów z progresją niesprawności.7 Standardowe metody metaanalizy sieci mogą być podatne na stronniczość ze względu na różnice w populacjach próbnych i metodologiach. Analizy podgrup i analizy post hoc badań fazy 3 nad DMT wykazały, że różnice w wyjściowych cechach pacjentów wpływają na obserwowany wpływ DMT na częstość nawrotów i progresję niesprawności,6,8 oraz że zastosowanie różnych definicji progresji niesprawności ma duży wpływ na temat skutków niepełnosprawności.9 Dlatego ważne jest, aby dostosować się do tych potencjalnie zakłócających czynników podczas oceny porównawczej skuteczności tych doustnych DMT. Istnieją doniesienia, że ​​terapia FTY skutkuje większym prawdopodobieństwem braku dowodów na aktywność choroby (NEDA) niż terapia DMF, gdy dane z badań fazy 3 są pośrednio porównywane, a różnice między badaniami korygowane.10 Wyniki te należy jednak interpretować z ostrożnością ze względu na założenia nieodłącznie związane z każdym podejściem do modelowania.

Zapotrzebowanie na wysokiej jakości, szeroko stosowane dowody nabiera rozpędu, zwłaszcza wśród decydentów odpowiedzialnych za politykę zdrowotną. Zwiększone koszty interwencji i opieki zdrowotnej w środowisku o ograniczonych zasobach podsyciły zapotrzebowanie na klinicznie skuteczne i możliwe do zastosowania dowody. W tym przypadku badacze mają na celu przeprowadzenie otwartego badania porównawczego z zachowaniem wewnętrznej trafności dzięki randomizacji i możliwości uogólnienia dzięki pragmatycznemu projektowi. Będą to pierwsze randomizowane badania pragmatyczne dotyczące SM. Decydenci są aktywnie zainteresowani pragmatycznymi próbami, ponieważ mają one odpowiedzieć na pytanie najbardziej istotne dla programu decydenta: porównawcza skuteczność interwencji w rutynowej praktyce. Dostępność danych porównawczych z rutynowej praktyki pomoże decydentom w efektywnej alokacji zasobów i siły roboczej oraz zachęci pacjentów i klinicystów do podejmowania wspólnych i świadomych decyzji zdrowotnych. Zmieniający się krajobraz stwardnienia rozsianego, w którym pojawia się wiele nowych terapii – każda z własnymi korzyściami i ryzykiem – będzie wymagał zmiany charakteru interakcji między pacjentami a ich lekarzami, ze wspólnym podejściem do podejmowania decyzji klinicznych, które kładzie nacisk na pacjenta powiązane cele. Razem te innowacje w leczeniu SM oferują ekscytujące nowe możliwości optymalizacji wyników leczenia. Będzie to wymagało zwrócenia uwagi zarówno na tradycyjne kliniczne punkty końcowe, takie jak nawroty i niepełnosprawność, na obiektywne radiologiczne substytuty aktywności choroby, jak i na nowsze wskaźniki wyników, takie jak atrofia mózgu, funkcje poznawcze i wyniki zgłaszane przez pacjentów. Zgodnie z tym, niniejsza propozycja ma na celu porównanie skuteczności dwóch doustnych leków na stwardnienie rozsiane w odniesieniu do ogólnego doświadczenia pacjenta z chorobą. Jeśli tradycyjnie zarówno badania kliniczne, jak i rutynowa opieka medyczna opierały się na wynikach ocenianych przez pracowników służby zdrowia, tutaj badacze chcą skupić się również na znaczeniu samooceny stanu zdrowia, a tym samym rosnącego udziału jednostek we własnej opiece. Badacze mogą przewidzieć kontinuum, w którym upodmiotowienie pacjenta przyczynia się do poprawy jego/jej opieki zdrowotnej, a jednocześnie udostępnia społeczności medycznej cenne dane medyczne w celu przyszłego rozwoju terapii.

Cała idea badań nadających się do zastosowania i uogólnień jest bardzo atrakcyjna i przynosi korzyści społeczności nauk o zdrowiu.