Fingolimod versus dimethyl-fumarát u roztroušené sklerózy (PRAG-MS)

Pozadí a význam

1. Rozšíření oblasti léčby u RS zvýšilo složitost rozhodnutí o léčbě. Doporučení a algoritmy mohou pomoci maximalizovat přínos každé dostupné terapie; v současné době však není k dispozici žádný konsensuální algoritmus, přičemž většina nedávno publikovaných doporučení je regionálních a většina doporučení, která se v současnosti používá v klinické praxi, se řídí označeními terapií. Nedostatek přímých klinických studií pro schválené léky je zásadní, protože přímé studie představují zlatý standard pro srovnání účinnosti. Tento druh informací je povinný pro informovaná a objektivní zdravotní rozhodnutí. Cílem tohoto návrhu je zaplnit tuto kritickou mezeru v důkazech. Randomizované přímé testy jsou nejlepší metodou pro hodnocení účinnosti různých léčebných postupů a pomáhají lékařům a pacientům při rozhodování o zdraví. Randomizované kontrolované studie, navržené jako experimenty s vysokou vnitřní validitou, mají schopnost určit vztahy příčina-účinek. Tyto experimenty využívají komplexní návrhy ke kontrole většiny, ne-li všech, zdrojů zkreslení pomocí randomizace, zaslepení, alokačního zatajování atd. Obvykle se k identifikaci jasně definované populační skupiny účastníků, která by měla prospěch, používají rozšířená kritéria začlenění a vyloučení. z vyšetřovaného zásahu. Ačkoli výše uvedený experimentální design, pokud je správně aplikován, vede k dobře kontrolovaným studiím se statisticky věrohodnými výsledky, použitelnost těchto výsledků v reálné praxi může být sporná.

Zde se výzkumníci zaměřují na provedení srovnávací otevřené studie, která zachová vnitřní validitu díky randomizaci a zobecnění díky pragmatickému designu. Termín pragmatický se používá pro studie určené k testování účinnosti intervence v široké rutinní klinické praxi. Vysvětlující pokus je navržen tak, aby kontroloval všechny známé předsudky a zkreslující faktory, aby byl účinek intervence maximalizován. Pragmatická studie je na druhé straně navržena tak, aby testovala intervence v celém spektru každodenních klinických prostředí s cílem maximalizovat použitelnost a generalizovatelnost.1 Toto je zamýšleno jako první pragmatická multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie k přímému hodnocení účinnosti nových perorálních přípravků schválených pro RS (FTY/gilenya versus DMF/tecfidera). FTY (0,5 mg/den) a DMF (240 mg dvakrát denně) jsou oba účinné při léčbě RS a oba nabízejí pohodlí orálního podávání. Jako takové jsou podobně hodnotnými alternativními způsoby léčby pacientů s RS a jsou skutečně často navrhovány jako možné alternativní možnosti léčby pacientů s RS. Indikace FTY je v Evropě omezena na druhou linii u pacientů nereagujících na léčbu první linie nebo u aktivních dosud neléčených pacientů. DMF je vysoce předepisován také u aktivních naivních pacientů a jako strategie přepínání u pacientů, kteří adekvátně nereagují na samoinjikovatelné DMT, jako je FTY.

Potřeba randomizovaných studií se schválenými léky existuje, když je rozhodnutí o léčbě v klinické praxi zpochybněno nedostatkem důkazů o přednosti jednoho léku pro specifickou skupinu pacientů.

Profil účinnosti těchto dvou perorálních léčiv byl charakterizován ve velkých programech klinického vývoje. Ukázalo se, že perorální terapie nabízí výhody s ohledem na tyto klinické výsledky a výsledky MRI ve srovnání s placebem ve studiích fáze 3.2-5 Klinická účinnost těchto terapií oproti tradičním injekčním DMT byla prokázána u FTY ve studii hodnotící injekčně podávaný interferon oproti perorálnímu FTY720 u RRMS (TRANSFORMS).6 Zjištění těchto studií fáze 3 naznačují, že perorální terapie může představovat pokrok v léčbě RS, protože nabízí účinné možnosti léčby, které jsou často lépe tolerovány a pohodlnější než tradiční injekční DMT. Neexistují žádné přímé kontrolované studie, které by porovnávaly účinnost různých perorálních DMT. Toto je oblast velkého zájmu neurologů a osob s rozhodovací pravomocí ve zdravotnictví; proto byla nedávno provedena nepřímá srovnání léčby. Nedávná studie srovnávala FTY s DMF pomocí síťové metaanalýzy a nezjistila žádné významné rozdíly v míře relapsů nebo v podílu pacientů s progresí postižení.7 Standardní metody metaanalýzy sítě mohou být náchylné k zkreslení kvůli rozdílům v populacích a metodologiích pokusů. Podskupinové a post hoc analýzy studií fáze 3 DMT prokázaly, že rozdíly ve výchozích charakteristikách pacientů ovlivňují pozorovaný účinek DMT na míru relapsu a progresi invalidity,6,8 a že aplikace různých definic progrese postižení má velký dopad. o výsledcích invalidity.9 Proto je důležité přizpůsobit se těmto potenciálně matoucím faktorům při posuzování srovnávací účinnosti těchto perorálních DMT. Bylo hlášeno, že terapie FTY vede k vyšší pravděpodobnosti nepřítomnosti důkazů aktivity onemocnění (NEDA) než terapie DMF, když jsou data studie fáze 3 nepřímo porovnána a rozdíly mezi studiemi jsou upraveny. Tato zjištění však musí být interpretována s opatrností vzhledem k předpokladům, které jsou vlastní každému modelovacímu přístupu.

Potřeba vysoce kvalitních, široce použitelných důkazů nabírá na síle, zejména mezi tvůrci zdravotní politiky. Zvýšené náklady na intervence a zdravotní péči v prostředí s omezenými zdroji podnítily poptávku po klinicky účinných a použitelných důkazech. Zde se výzkumníci zaměřují na provedení srovnávací otevřené studie, která zachová vnitřní validitu díky randomizaci a zobecnění díky pragmatickému designu. Bude to první randomizovaná pragmatická studie u RS. Tvůrci politik se aktivně zajímají o pragmatické zkoušky, protože jsou navrženy tak, aby odpověděly na otázku, která je pro agendu činitele rozhodující: srovnávací účinnost intervencí v běžné praxi. Dostupnost srovnávacích dat z rutinní praxe pomůže tvůrcům politik efektivně alokovat zdroje a pracovní sílu a podnítí pacienty a lékaře ke sdíleným a informovaným zdravotním rozhodnutím. Vyvíjející se prostředí RS, ve kterém se objevuje řada nových způsobů léčby – každá se svými vlastními přínosy a riziky – bude vyžadovat změnu v povaze interakcí mezi pacienty a jejich lékaři, se sdíleným přístupem ke klinickému rozhodování, který klade důraz na pacienty- související cíle. Společně tyto inovace v managementu RS nabízejí vzrušující nové příležitosti k optimalizaci výsledků léčby. To bude vyžadovat pozornost jak tradičním klinickým koncovým bodům, jako jsou recidivy a invalidita, objektivním radiologickým náhradám aktivity onemocnění, tak novějším výsledným ukazatelům, jako je atrofie mozku, kognice a výsledky hlášené pacienty. V souladu s tím se tento návrh zaměřuje na srovnání účinnosti dvou perorálních přípravků proti RS na celkovou zkušenost pacienta s onemocněním. Jestliže se klinická hodnocení i běžná lékařská péče tradičně spoléhaly na výsledky hodnocené zdravotnickými pracovníky, zde se chtějí řešitelé zaměřit také na význam sebehodnocení zdraví, a tedy rostoucí participaci jednotlivců na vlastní péči. Vyšetřovatelé mohou předvídat kontinuitu, kdy posílení postavení pacienta přispěje ke zlepšení jeho/její zdravotní péče a zároveň zpřístupní cenné lékařské údaje lékařské komunitě pro budoucí terapeutický vývoj.

Celá myšlenka aplikovatelného a zobecnitelného výzkumu je velmi přitažlivá a přínosná pro zdravotnickou komunitu.