Fingolimod kontra dimetylfumarat vid multipel skleros (PRAG-MS)

Bakgrund och betydelse

1. Utvidgningen av behandlingslandskapet i MS har ökat komplexiteten i behandlingsbeslut. Rekommendationer och algoritmer kan hjälpa till att maximera nyttan av varje tillgänglig terapi; Men det finns för närvarande ingen konsensusalgoritm tillgänglig, där de flesta av de nyligen publicerade rekommendationerna är regionala och de flesta riktlinjer som för närvarande används i klinisk praxis, drivs av etiketterna för terapierna. Bristen på head-to-head kliniska prövningar för godkända läkemedel är avgörande eftersom head-to-head prövningar utgör guldstandarden för effektivitetsjämförelser. Denna typ av information är obligatorisk för informerade och objektiva hälsobeslut. Föreliggande förslag syftar till att fylla denna kritiska lucka i bevis. Randomiserade head-to-head-studier är den bästa metoden för att utvärdera effektiviteten av olika behandlingar och för att hjälpa läkare och patienter i hälsobeslut. Randomiserade kontrollerade försök, utformade som experiment med hög intern validitet, har förmågan att fastställa orsakssamband. Dessa experiment använder omfattande design för att kontrollera de flesta, om inte alla, källor till partiskhet med hjälp av randomisering, blindning, allokeringsdöljande, etc. Vanligtvis används utökade inklusions- och uteslutningskriterier för att identifiera en tydligt definierad befolkningsgrupp av deltagare som skulle gynnas från det undersökta ingripandet. Även om ovanstående experimentella design, om den tillämpas korrekt, leder till välkontrollerade prövningar med statistiskt trovärdiga resultat, kan tillämpligheten av dessa resultat på praktiken i verkligheten vara tveksam.

Här syftar utredarna till att genomföra en jämförande öppen etikettstudie som bevarar den interna validiteten på grund av randomisering och generaliserbarhet på grund av en pragmatisk design. Termen pragmatisk används för prövningar utformade för att testa effektiviteten av interventionen i en bred rutinmässig klinisk praxis. Den förklarande studien är utformad för att kontrollera för alla kända fördomar och konfounders, så att interventionens effekt maximeras. Den pragmatiska studien, å andra sidan, är utformad för att testa interventioner i hela spektrumet av vardagliga kliniska miljöer för att maximera tillämpbarhet och generaliserbarhet.1 Detta är avsett att vara den första pragmatiska multicenter randomiserade kontrollerade studien för att direkt bedöma effektiviteten av de nya orala medlen som godkänts för MS (FTY/gilenya kontra DMF/tecfidera). FTY (0,5 mg/dag) och DMF (240 mg två gånger dagligen) är båda effektiva vid behandling av MS och erbjuder båda bekvämligheten med oral administrering. Som sådana är de lika värdefulla alternativa behandlingar för MS-patienter, och de föreslås faktiskt ofta som möjliga alternativa behandlingsalternativ för MS-patienter. Indikation för FTY är begränsad i Europa till andra linjen i första linjens behandling som inte svarar eller hos aktiva naiva patienter. DMF är mycket föreskrivet även hos aktiva naiva patienter och som byte av strategi hos patienter som inte svarar adekvat på självinjicerbara DMT, såsom FTY.

Behovet av randomiserade prövningar med godkända läkemedel finns när behandlingsbeslut i klinisk praxis ifrågasätts av bristen på bevis på överlägsenhet hos ett läkemedel för en specifik patientgrupp.

Effektprofilen för de två orala läkemedlen har karakteriserats i stora kliniska utvecklingsprogram. Orala terapier har visat sig ge fördelar med avseende på dessa kliniska resultat och MRT-resultat jämfört med placebo i fas 3-studier.2-5 Den kliniska effekten av dessa terapier jämfört med traditionella injicerbara DMT:er har visats för FTY i studien som bedömer injicerbart interferon kontra FTY720 oralt vid RRMS (TRANSFORMS). Resultaten av dessa fas 3-studier indikerar att orala terapier kan utgöra ett framsteg i behandlingen av MS eftersom de erbjuder effektiva behandlingsalternativ som ofta tolereras bättre och mer bekväma än traditionella injicerbara DMT. Det finns inga head-to-head kontrollerade prövningar som jämför effektiviteten av de olika orala DMT. Detta är ett område av stort intresse för neurologer och beslutsfattare inom sjukvården; därför har indirekta behandlingsjämförelser nyligen utförts. Av dessa har en nyligen genomförd studie jämfört FTY med DMF med hjälp av en nätverksmetaanalysmetod och fann inga signifikanta skillnader i återfallsfrekvens eller i andelen patienter med funktionshinder.7 Standardnätverksmetaanalysmetoder kan vara mottagliga för partiskhet på grund av skillnader i försökspopulationer och metoder. Undergrupps- och post hoc-analyser av fas 3-studierna av DMT har visat att skillnader i patientbaslinjekarakteristika påverkar den observerade effekten av DMT på återfallsfrekvens och funktionshinderprogression,6,8 ​​och att tillämpningen av olika definitioner av funktionshinderprogression har stor inverkan om funktionsnedsättningsutfall.9 Därför är det viktigt att justera för dessa potentiellt förvirrande faktorer när man bedömer den jämförande effekten av dessa orala DMT. Det har rapporterats att FTY-terapi resulterar i en högre sannolikhet för inga tecken på sjukdomsaktivitet (NEDA) än DMF-terapi när fas 3-studiedata indirekt jämförs och skillnader mellan studier justeras för.10 Dessa fynd måste dock tolkas med försiktighet, på grund av de antaganden som finns i varje modellansats.

Behovet av högkvalitativa, allmänt tillämpliga bevis tar fart, särskilt bland beslutsfattare inom hälso- och sjukvården. De ökade kostnaderna för interventioner och hälsovård i en resursbegränsad miljö har underblåst efterfrågan på kliniskt effektiva och tillämpliga bevis. Här syftar utredarna till att genomföra en jämförande öppen etikettstudie som bevarar den interna validiteten på grund av randomisering och generaliserbarhet på grund av en pragmatisk design. Det kommer att vara de första randomiserade pragmatiska försöken i MS. Beslutsfattare har ett aktivt intresse av pragmatiska prövningar, eftersom dessa är utformade för att svara på den fråga som är mest relevant för en beslutsfattares agenda: jämförande effektivitet av interventioner i rutinpraxis. Tillgången till jämförande data från rutinpraxis kommer att hjälpa beslutsfattare att effektivt fördela resurser och arbetskraft och kommer att driva patienter och läkare i gemensamma och informerade hälsobeslut. Det föränderliga MS-landskapet, där ett antal nya behandlingar dyker upp - var och en med sina egna fördelar och risker - kommer att kräva en förändring av karaktären av interaktioner mellan patienter och deras läkare, med ett gemensamt förhållningssätt till kliniskt beslutsfattande som betonar patient- relaterade mål. Tillsammans erbjuder dessa innovationer inom MS-hantering spännande nya möjligheter att optimera behandlingsresultat. Detta kommer att kräva uppmärksamhet både på traditionella kliniska effektmått som återfall och funktionshinder, till objektiva radiologiska surrogat av sjukdomsaktivitet och till nyare resultatmått som hjärnatrofi, kognition och patientrapporterade resultat. I linje med detta syftar föreliggande förslag till att jämföra effektiviteten hos två orala MS-medel på patientens totala sjukdomsupplevelse. Om traditionellt sett både kliniska prövningar och rutinmedicinsk vård har förlitat sig på utfall som bedömts av sjukvårdspersonal, vill utredarna här också fokusera på vikten av självutvärdering av hälsa, och därmed växande individers deltagande i sin egen vård. Utredarna kan förutse ett kontinuum där patientens egenmakt bidrar till att förbättra hans/hennes sjukvård och samtidigt gör värdefull medicinsk data tillgänglig för det medicinska samhället för framtida terapeutisk utveckling.

Hela idén med tillämplig och generaliserbar forskning är mycket tilltalande och till nytta för hälsovetenskaperna.