4-1BB 激动剂单克隆抗体 PF-05082566 与曲妥珠单抗 Emtansine 或曲妥珠单抗治疗晚期 HER2 阳性乳腺癌患者

纳入标准：

• 活检史证明 HER2 过表达乳腺癌和转移性疾病或局部复发的不可切除疾病的影像学证据。 HER2 状态可通过免疫组织化学 (IHC) [IHC 评分，3+] 或荧光原位杂交 (FISH) [定义为 HER2/CEP 17 比率 ≥ 2.0，或 HER2 拷贝数 ≥ 6] 确定，或2018 年 ASCO/CAP 指南另有规定。
• 队列 1 受试者必须单独或联合接受曲妥珠单抗和紫杉烷（之前接受过 ado-trastuzumab emtansine 的受试者可能会归入队列 2）。
• 队列 2 中的受试者必须至少接受过 1 次既往治疗，包括 ado-trastuzumab emtansine。
• 由于进行性或难治性疾病而中断先前曲妥珠单抗或曲妥珠单抗 emtansine 的受试者有资格入组
• 可用的肿瘤样本。 对于资格，如果没有未染色的载玻片，则可以在治疗机构审查染色的病理学载玻片。 但是，根据以下情况（项目 1；2；或 3 中的任何一项，按优先顺序排列），研究评估需要肿瘤样本。
• 将要求从筛选期间获得的从头新鲜肿瘤活检中提取 FFPE 肿瘤组织块，但不是强制性的。
• 如果满足以下标准，最近从原发性或转移性肿瘤切除或活检中获得的存档 FFPE 肿瘤组织块（或 10 至 15 张未染色的载玻片）：
• 活检或切除是在入组后 1 年内进行的，或者
• 从获得组织和参加当前研究之时起，受试者未接受任何干预性全身抗癌治疗。 或者
• 来自原发性肿瘤切除标本的任何存档 FFPE 肿瘤组织块（或未染色的载玻片）（如果未按上述提供）。 存档样本可能已在当前研究之前的任何时间收集，无论是否有任何干预治疗。 如果无法提供 FFPE 组织块，则至少可以接受 10 张未染色的载玻片（最好 15 张）。
• 受试者必须患有由 RECIST v1.1 定义的可评估或可测量的疾病。
• 性能状态 0 到 1（根据东部合作肿瘤组 [ECOG] 量表）。
• 实验室参数（必须满足所有条件）： 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L (≥ 1500/µL) 血小板计数 ≥ 100 × 109/L (≥ 100,000 /µL) 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL；如果没有出血并且在登记前至少 7 天（治疗开始前，或稳定的肝素或 Xa 因子抑制剂剂量） 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或计算的肌酐清除率（通过 Cockcroft Gault 公式） ≥ 60 mL/min 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 2.5 × ULN 胆红素 ≤ 1.5×ULN
• 受试者不得怀孕或哺乳。 如果受试者是有生育能力的女性，则将进行妊娠试验，该女性被定义为性成熟女性，未接受子宫切除术或和/或双侧卵巢切除术或至少连续 24 个月未自然绝经（即，在过去连续 24 个月的任何时间都有月经）进行了 2 次妊娠试验，一次在筛查时进行，另一次在治疗开始前进行。
• 受试者必须签署知情同意书，说明他们了解拟议治疗的研究性质
• 通过超声心动图或多门控采集扫描 (MUGA)（心脏扫描）确定的左心室射血分数必须为 50% 或更高。

排除标准：

• 由于不耐受，之前已停用曲妥珠单抗或 ado trastuzumab emtansine。
• 在注册后 30 天内收到任何其他调查代理。
• 中枢神经系统 (CNS) 转移瘤，除非之前接受过放疗和/或手术切除治疗，临床稳定至少 60 天并且使用稳定的皮质类固醇剂量 ≤ 4 mg/天 decadron（或等效类固醇方案）至少1个月。 如果满足以下所有条件，则具有 CNS 转移病史且经过治疗和稳定控制的受试者符合条件：
• 已接受治疗（手术和/或放射治疗）；
• 没有针对脑转移的额外治疗计划；
• 受试者临床稳定；
• 受试者服用稳定的皮质类固醇剂量≤ 4 mg/天 decadron（或等效类固醇方案）至少 1 个月。
• 既往恶性肿瘤（原位宫颈癌或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外），除非以治愈为目的进行治疗且 3 年或更长时间没有疾病证据
• 在入组后 4 周内接受过其他既往抗癌治疗，但正在进行的双膦酸盐药物或狄诺塞麦治疗骨转移的治疗除外
• 根据不良事件通用术语标准 (CTCAE v5) 注册前或治疗开始前，与既往抗癌治疗相关的毒性（脱发除外）未消退至 ≤ 1 级
• 目前正在接受全身性抗生素、抗病毒或抗真菌治疗以治疗活动性感染
• 全身皮质类固醇治疗剂量大于泼尼松 5 mg 每天（或剂量等效的慢性类固醇方案）用于治疗和非肾上腺替代适应症（允许使用维持性类固醇治疗肾上腺功能不全）。 允许急性紧急给药、局部应用、吸入喷雾剂、滴眼剂或局部注射皮质类固醇。
• 出血素质史
• 治疗或主要研究者认为可能使受试者处于显着毒性风险中的任何合并症。
• 受试者已知对给药期间要施用的任何产品敏感
• 受试者患有任何类型的疾病，会损害受试者提供书面知情同意书和/或遵守研究程序的能力
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 前 6 个月内有静脉血栓栓塞病史。
• 不同意在研究期间和最后一次服用 utomilumab 后 60 天或 ado trastuzumab emtansine 或 trastuzumab 2 的 6 个月内使用具有生育潜力的受试者的高效避孕方法，例如：
• 植入物
• 注射剂
• 宫内节育器 (IUD)，例如铜 T 或左炔诺孕酮宫内缓释系统 (LNG IUS)
• 禁欲
• 输精管结扎伴侣
• 避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）在治疗期间辅以杀精子剂