4-1BB agonista monoklonális antitest PF-05082566 trastuzumab emtanzinnel vagy trastuzumabbal előrehaladott HER2-pozitív emlőrákos betegek kezelésében

BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

• A kórtörténetben biopsziával igazolt HER2 túlzottan expresszáló emlőrák és röntgenvizsgálati bizonyíték metasztatikus betegségre vagy lokálisan visszatérő, nem reszekálható betegségre. A HER2 állapot meghatározható immunhisztokémiával (IHC) [IHC pontszám, 3+] vagy fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) [a HER2/CEP 17 aránya ≥ 2,0 vagy a HER2 kópiaszáma ≥ 6], vagy másként a 2018-as ASCO/CAP irányelvek határozzák meg.
• Az 1. kohorsz alanyainak trastuzumabot és taxánt külön-külön vagy kombinációban kell kapniuk (azok, akik korábban ado-trastuzumab emtanzint kaptak, a 2. kohorszba kerülhetnek).
• A 2. kohorszba tartozó alanyoknak legalább 1 előzetes kezelésben kell részesülniük, beleértve az ado-trastuzumab emtansint.
• Azok az alanyok, akik progresszív vagy refrakter betegség miatt abbahagyták a trastuzumab vagy a trastuzumab emtanzin korábbi kezelését, jogosultak a felvételre.
• Elérhető daganatminták. A jogosultság érdekében, ha nem marad festetlen tárgylemez, a festett patológiás tárgylemezeket a kezelő intézményben át lehet tekinteni. A kutatási értékelésekhez azonban tumormintára van szükség a következők szerint (az 1., 2. vagy 3. pont bármelyike, preferencia sorrendben).
• A szűrés során kapott de novo friss tumorbiopsziából származó FFPE tumorszövet blokkot kérnek, bár nem kötelező.
• Nemrég kapott archív FFPE tumorszövet blokk (vagy 10-15 festetlen tárgylemez) primer vagy metasztatikus tumorreszekcióból vagy biopsziából, ha a következő kritériumok teljesülnek:
• A biopsziát vagy reszekciót a felvételt követő 1 éven belül VAGY végezték el
• Az alany nem kapott semmilyen közbeiktatott szisztémás rákellenes kezelést attól kezdve, hogy a szövetet megszerezték és bevonták a jelenlegi vizsgálatba. VAGY
• Bármilyen archivált FFPE tumorszövet blokk (vagy festetlen tárgylemez) az elsődleges tumorreszekciós mintából (ha a fentiek szerint nincs megadva). Az archív mintát a jelenlegi vizsgálat előtt bármikor begyűjthették, függetlenül a közbeiktatott terápiától. Ha FFPE szövetblokk nem biztosítható, legalább 10 festetlen tárgylemez (lehetőleg 15) elfogadható.
• Az alanyoknak értékelhető VAGY mérhető betegséggel kell rendelkezniük, a RECIST v1.1 definíciója szerint.
• Teljesítmény státusz 0-tól 1-ig (Kelet Cooperative Oncology Group [ECOG] skála szerint).
• Laboratóriumi paraméterek (mindennek meg kell felelnie): Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (≥ 1500/µL) Thrombocytaszám ≥ 100 × 109/L (≥ 100 000 /µL) g/µL hemoglobin 09. A terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülő alanyok akkor jogosultak, ha nincs vérzés, és stabil dózisú véralvadásgátló terápiában részesülnek (pl. Coumadin 2-3 INR-rel) legalább 7 nappal a regisztráció előtt (a terápia megkezdése előtt, vagy stabil heparin vagy Xa faktor inhibitor dózis) Szérum kreatinin ≤ 1,5 × a ULN vagy számított kreatinin-clearance (Cockcroft Gault képlet szerint) ≥ 60 ml/perc Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN ≤ 2,5 × ULN ≤ ULN2irubin ≤ ULN2irubin5. 1,5 × ULN
• Az alanyok nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak. Terhességi tesztet akkor kell elvégezni, ha az alany fogamzóképes nő, azaz olyan ivarérett nő, aki nem esett át méheltávolításon és/vagy kétoldali petefészek-eltávolításon, vagy aki legalább 24 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (pl. , akinek az előző 24 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja) 2 terhességi teszttel, egy a szűréskor, egy másik pedig közvetlenül a kezelés megkezdése előtt.
• Az alanyoknak alá kell írniuk egy tájékozott beleegyező dokumentumot, amelyben kijelentik, hogy megértik a javasolt kezelés vizsgálati jellegét
• Az echokardiográfiával vagy többszörös kapuzott felvétellel (MUGA) (szívvizsgálattal) meghatározott bal kamrai ejekciós frakciónak 50%-os vagy magasabbnak kell lennie.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Korábban a trastuzumab vagy az ado trastuzumab emtansine adását intolerancia miatt abbahagyta.
• A regisztrációt követő 30 napon belül megkapta a többi vizsgálati ügynököt.
• Központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok, kivéve, ha korábban sugárterápiával és/vagy műtéti reszekcióval kezelték, klinikailag stabilak legalább 60 napig, és stabil kortikoszteroid dózis ≤ 4 mg/nap dekadron (vagy azzal egyenértékű szteroid kezelés) legalább 1 hónap. Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében olyan központi idegrendszeri metasztázisok szerepelnek, amelyek kezelt és stabilan kontrollált állapotban vannak, akkor jogosultak, ha az alábbiak mindegyike fennáll:
• Terápiát alkalmaztak (műtét és/vagy sugárterápia);
• Az agyi áttétek kezelésére nem terveznek további kezelést;
• Az alany klinikailag stabil;
• Az alany stabil, ≤ 4 mg/nap dekadron kortikoszteroid dózisban (vagy azzal egyenértékű szteroid adagolásban) részesül legalább 1 hónapig.
• Korábbi rosszindulatú daganat (kivéve az in situ méhnyakrákot, vagy a bőr bazális sejtes vagy laphámsejtes karcinómáját), kivéve, ha gyógyító szándékkal kezelték, és betegségre utaló jelek nélkül 3 évig vagy tovább
• Egyéb korábbi rákellenes terápiák alkalmazása a felvételt követő 4 héten belül, kivéve a biszfoszfonát gyógyszer vagy a denosumab folyamatos adását csontáttétek kezelésére
• Korábbi rákellenes kezeléssel kapcsolatos toxicitások (kivéve az alopecia), amelyek a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai szerint (CTCAE v5) nem oldódtak ≤ ​​1-es fokozatra a regisztráció előtt vagy a terápia megkezdése előtt
• Jelenleg szisztémás antibiotikum-, vírus- vagy gombaellenes terápiában részesül aktív fertőzés kezelésére
• Szisztémás kortikoszteroid terápia napi 5 mg-nál nagyobb prednizon dózissal (vagy a dózissal egyenértékű krónikus szteroid kezeléssel) terápiás és nem mellékvese-pótló indikációk esetén (mellékvese-elégtelenség esetén a fenntartó szteroid alkalmazása megengedett). Akut sürgősségi beadás, helyi alkalmazás, inhalációs spray, szemcsepp vagy helyi kortikoszteroid injekció megengedett.
• Vérzéses diathesis anamnézisében
• Bármilyen egyidejű betegség, amelyről a kezelő vagy a vezető kutató úgy ítéli meg, hogy jelentős toxicitási kockázatot jelenthet az alanynak.
• Az alany ismerten érzékeny az adagolás során beadandó bármely termékre
• Az alanynak bármilyen rendellenessége van, amely veszélyezteti az alany írásos beleegyezését és/vagy a vizsgálati eljárások betartását.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést
• Vénás thromboembolia a kórelőzményében a megelőző 6 hónapon belül.
• Reproduktív potenciállal rendelkező alany, aki nem hajlandó a vizsgálat során és az utolsó adag utomilumab bevétele után 60 napig vagy 6 hónapig ado trastuzumab emtansine vagy trastuzumab 2 rendkívül hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásába, mint például:
• Implantátumok
• Injekciós készítmények
• Méhen belüli eszközök (IUD), mint például a réz T vagy a Levonorgestrel felszabadító méhen belüli rendszer (LNG IUS)
• Szexuális absztinencia
• Vasectomizált partner
• Óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka), spermiciddel kiegészítve a kezelés során