Anticorpo monoclonale agonista 4-1BB PF-05082566 con trastuzumab emtansine o trastuzumab nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo avanzato

CRITERIO DI INCLUSIONE:

• Anamnesi di carcinoma mammario con sovraespressione di HER2 dimostrata dalla biopsia e evidenza radiografica di malattia metastatica o malattia non resecabile localmente ricorrente. Lo stato di HER2 può essere determinato mediante immunoistochimica (IHC) [punteggio IHC, 3+] o mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH) [come definito dal rapporto HER2/CEP 17 ≥ 2,0 o numero di copie HER2 ≥ 6], o come altrimenti definito dalle linee guida ASCO/CAP del 2018.
• I soggetti della Coorte 1 devono aver ricevuto trastuzumab e un taxano separatamente o in combinazione (coloro che hanno ricevuto in precedenza ado-trastuzumab emtansine possono essere inseriti nella Coorte 2).
• I soggetti nella coorte 2 devono aver ricevuto almeno 1 terapia precedente comprendente ado-trastuzumab emtansine.
• I soggetti che hanno interrotto in precedenza trastuzumab o ado trastuzumab emtansine a causa di malattia progressiva o refrattaria sono idonei per l'arruolamento
• Campioni tumorali disponibili. Per l'idoneità, se non rimangono vetrini non colorati, i vetrini patologici colorati possono essere rivisti presso l'istituto curante. Tuttavia, è richiesto un campione di tumore per le valutazioni della ricerca secondo quanto segue (uno qualsiasi degli elementi 1; 2; o 3, in ordine di preferenza).
• Sarà richiesto, sebbene non obbligatorio, un blocco di tessuto tumorale FFPE da una biopsia tumorale fresca de novo ottenuta durante lo screening.
• Un blocco di tessuto tumorale FFPE archiviato di recente (o da 10 a 15 vetrini non colorati) da una resezione o biopsia del tumore primario o metastatico se sono soddisfatti i seguenti criteri:
• La biopsia o la resezione è stata eseguita entro 1 anno dall'arruolamento OPPURE
• Il soggetto non ha ricevuto alcun trattamento antitumorale sistemico intermedio dal momento in cui il tessuto è stato ottenuto e arruolato nello studio in corso. O
• Qualsiasi blocco di tessuto tumorale FFPE archiviato (o vetrini non colorati) dal campione di resezione del tumore primario (se non fornito come sopra). Il campione di archivio potrebbe essere stato raccolto in qualsiasi momento prima dello studio in corso, indipendentemente da qualsiasi terapia intervenuta. Se non è possibile fornire un blocco di tessuto FFPE, sarà accettabile un minimo di 10 vetrini non colorati (15 preferibili).
• I soggetti devono avere una malattia valutabile O misurabile, come definito da RECIST v1.1.
• Performance status da 0 a 1 (secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]).
• Parametri di laboratorio (devono soddisfare tutti): Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (≥ 1500/µL) Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L (≥ 100.000 /µL) Emoglobina ≥ 9,0 g/dL; i soggetti in terapia anticoagulante sono idonei se non c'è sanguinamento e sono in terapia con una dose stabile di anticoagulante (p. es., Coumadin con un INR da 2 a 3) per almeno 7 giorni prima della registrazione (prima dell'inizio della terapia, o eparina stabile o dose di inibitore del Fattore Xa) Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina calcolata (con la formula di Cockcroft Gault) ≥ 60 mL/min Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN Bilirubina ≤ 1,5 × ULN
• I soggetti non devono essere in gravidanza o in allattamento. Un test di gravidanza sarà ottenuto se il soggetto è una donna in età fertile, definita come una donna sessualmente matura che non ha subito un intervento di isterectomia e/o ovariectomia bilaterale o che non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (es. , che ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi) con 2 test di gravidanza, uno allo screening e un altro immediatamente prima dell'inizio del trattamento.
• I soggetti devono aver firmato un documento di consenso informato in cui si afferma di aver compreso la natura sperimentale del trattamento proposto
• La frazione di eiezione del ventricolo sinistro determinata dall'ecocardiogramma o dalla scansione di acquisizione multipla (MUGA) (scansione cardiaca) deve essere pari o superiore al 50%.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Precedentemente interrotto trastuzumab o ado trastuzumab emtansine a causa di intolleranza.
• Ricevuto qualsiasi altro agente investigativo entro 30 giorni dalla registrazione.
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), a meno che non siano state precedentemente trattate con radioterapia e/o resezione chirurgica, clinicamente stabili per almeno 60 giorni e con una dose stabile di corticosteroidi di ≤ 4 mg/die decadron (o regime steroideo equivalente) per almeno 1 mese. I soggetti con una storia di metastasi del SNC che sono sia trattati che stabilmente controllati sono idonei se si applicano tutte le seguenti condizioni:
• È stata somministrata terapia (chirurgia e/o radioterapia);
• Non è previsto alcun trattamento aggiuntivo per le metastasi cerebrali;
• Il soggetto è clinicamente stabile;
• Il soggetto assume una dose stabile di corticosteroidi di ≤ 4 mg/die decadron (o regime steroideo equivalente) per almeno 1 mese.
• Precedente tumore maligno (diverso dal carcinoma cervicale in situ o carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle), a meno che non sia trattato con intento curativo e senza evidenza di malattia per 3 anni o più
• Somministrazione di altre terapie antitumorali precedenti entro 4 settimane dall'arruolamento, ad eccezione della somministrazione in corso di un farmaco bifosfonato o denosumab come trattamento per metastasi ossee
• Tossicità correlate a un precedente trattamento antitumorale (tranne l'alopecia) che non si sono risolte a ≤ Grado 1 secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE v5) prima della registrazione o prima dell'inizio della terapia
• Attualmente in terapia antibiotica, antivirale o antimicotica sistemica per il trattamento di un'infezione attiva
• Terapia sistemica con corticosteroidi a dosi superiori a prednisone 5 mg al giorno (o regime steroideo cronico dose-equivalente) per indicazioni terapeutiche e non sostitutive surrenaliche (è consentito l'uso di steroidi di mantenimento per l'insufficienza surrenalica). Sono consentite la somministrazione di emergenza acuta, le applicazioni topiche, gli spray per via inalatoria, i colliri o le iniezioni locali di corticosteroidi.
• Storia di diatesi emorragica
• Qualsiasi condizione medica di comorbilità ritenuta dal curante o dal ricercatore principale che potrebbe esporre il soggetto a un rischio significativo di tossicità.
• Il soggetto ha una sensibilità nota a uno qualsiasi dei prodotti da somministrare durante la somministrazione
• - Il soggetto presenta qualsiasi tipo di disturbo che comprometta la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto e/o di rispettare le procedure dello studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Storia di tromboembolia venosa nei 6 mesi precedenti.
• Soggetto con potenziale riproduttivo che non accetterà di utilizzare, durante lo studio e per 60 giorni dopo l'ultima dose di utomilumab o 6 mesi per ado trastuzumab emtansine o trastuzumab 2, un metodo contraccettivo altamente efficace come:
• Impianti
• Iniettabili
• Dispositivi intrauterini (IUD) come T di rame o sistema intrauterino a rilascio di Levonorgestrel (LNG IUS)
• Astinenza sessuale
• Partner vasectomizzato
• Preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappuccio cervicale/della volta) integrati con l'uso di uno spermicida durante il trattamento