Anticorpo monoclonal 4-1BB agonista PF-05082566 com trastuzumabe emtansina ou trastuzumabe no tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo avançado

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Histórico de câncer de mama com superexpressão de HER2 comprovado por biópsia e evidência radiográfica de doença metastática ou doença irressecável localmente recorrente. O estado HER2 pode ser determinado por imunohistoquímica (IHC) [pontuação IHC, 3+] ou por hibridização in situ fluorescente (FISH) [conforme definido pela relação HER2/CEP 17 ≥ 2,0 ou número de cópias HER2 ≥ 6], ou como definido de outra forma pelas diretrizes ASCO/CAP 2018.
• Os indivíduos da Coorte 1 devem ter recebido trastuzumabe e um taxano separadamente ou em combinação (aqueles que receberam anteriormente ado-trastuzumabe entansina podem passar para a Coorte 2).
• Os indivíduos da Coorte 2 devem ter recebido pelo menos 1 terapia anterior, incluindo ado-trastuzumabe entansina.
• Indivíduos que descontinuaram trastuzumabe anterior ou ado trastuzumabe entansina devido a doença progressiva ou refratária são elegíveis para inscrição
• Amostras tumorais disponíveis. Para elegibilidade, se não houver lâminas não coradas, as lâminas de patologia coradas podem ser revisadas na instituição de tratamento. No entanto, uma amostra de tumor é necessária para avaliações de pesquisa de acordo com o seguinte (qualquer item 1; 2; ou 3, em ordem de preferência).
• Um bloco de tecido tumoral FFPE de uma biópsia de tumor recente obtida durante a triagem será solicitado, embora não obrigatório.
• Um bloco de tecido tumoral FFPE de arquivo obtido recentemente (ou 10 a 15 lâminas não coradas) de uma ressecção ou biópsia de tumor primário ou metastático se os seguintes critérios forem atendidos:
• A biópsia ou ressecção foi realizada dentro de 1 ano após a inscrição OU
• O sujeito não recebeu nenhum tratamento anti-câncer sistêmico interveniente desde o momento em que o tecido foi obtido e incluído no estudo atual. OU
• Qualquer bloco de tecido tumoral FFPE de arquivo (ou lâminas não coradas) de espécime de ressecção de tumor primário (se não for fornecido conforme acima). A amostra de arquivo pode ter sido coletada a qualquer momento antes do estudo atual, independentemente de qualquer intervenção terapêutica. Se um bloco de tecido FFPE não puder ser fornecido, um mínimo de 10 lâminas não coradas (15 de preferência) serão aceitáveis.
• Os indivíduos devem ter doença avaliável OU mensurável, conforme definido pelo RECIST v1.1.
• Status de desempenho 0 a 1 (pela escala do Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]).
• Parâmetros laboratoriais (deve satisfazer a todos): Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (≥ 1500/µL) Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L (≥ 100.000 /µL) Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; indivíduos em anticoagulação terapêutica são elegíveis se não houver sangramento e estiverem em uma dose estável de terapia anticoagulante (por exemplo, em Coumadin com um INR de 2 a 3) por pelo menos 7 dias antes do registro (antes do início da terapia, ou heparina estável ou dose de inibidor do fator Xa) Creatinina sérica ≤ 1,5 × o LSN ou depuração de creatinina calculada (pela fórmula de Cockcroft Gault) ≥ 60 mL/min Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN Bilirrubina ≤ 1,5 × LSN
• Os indivíduos não devem estar grávidas ou amamentando. Um teste de gravidez será obtido se o sujeito for uma mulher com potencial para engravidar, definida como uma mulher sexualmente madura que não foi submetida a uma histerectomia e/ou ooforectomia bilateral ou que não tenha estado naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, , que teve menstruação a qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos) com 2 testes de gravidez, um na triagem e outro imediatamente antes do início do tratamento.
• Os indivíduos devem ter assinado um documento de consentimento informado afirmando que eles entendem a natureza investigativa do tratamento proposto
• A fração de ejeção do ventrículo esquerdo determinada por ecocardiograma ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) (varredura cardíaca) deve ser de 50% ou superior.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Previamente descontinuado trastuzumab ou trastuzumab entansine devido à intolerância.
• Recebeu quaisquer outros agentes de investigação dentro de 30 dias após o registro.
• Metástases do sistema nervoso central (SNC), a menos que previamente tratadas por radioterapia e/ou ressecção cirúrgica, clinicamente estáveis ​​por pelo menos 60 dias e com uma dose estável de corticosteroide ≤ 4 mg/dia decadron (ou regime esteroide equivalente) por pelo menos 1 mês. Indivíduos com histórico de metástases no SNC tratados e controlados de forma estável são elegíveis se todos os itens a seguir se aplicarem:
• A terapia foi administrada (cirurgia e/ou radioterapia);
• Não há tratamento adicional planejado para metástases cerebrais;
• O sujeito está clinicamente estável;
• O sujeito está em uma dose estável de corticosteroide de ≤ 4 mg/dia decadron (ou regime de esteroide equivalente) por pelo menos 1 mês.
• Malignidade anterior (que não seja câncer cervical in situ ou carcinoma basocelular ou espinocelular da pele), a menos que tratado com intenção curativa e sem evidência de doença por 3 anos ou mais
• Administração de outras terapias anticancerígenas anteriores dentro de 4 semanas após a inscrição, exceto administração contínua de um medicamento bisfosfonato ou denosumabe como tratamento para metástase óssea
• Toxicidades relacionadas ao tratamento antineoplásico anterior (exceto alopecia) que não foram resolvidas para ≤ Grau 1 de acordo com os critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE v5) antes do registro ou antes do início da terapia
• Atualmente recebendo antibiótico sistêmico, antiviral ou terapia antifúngica para o tratamento de uma infecção ativa
• Terapia com corticosteroides sistêmicos em doses superiores a 5 mg de prednisona diariamente (ou regime de esteroides crônicos equivalentes à dose) para indicações terapêuticas e não de reposição adrenal (o uso de esteroides de manutenção para insuficiência adrenal é permitido). Administração de emergência aguda, aplicações tópicas, sprays inalatórios, colírios ou injeções locais de corticosteroides são permitidos.
• História de diátese hemorrágica
• Qualquer condição médica comórbida considerada pelo tratamento ou investigador principal como possivelmente colocando o sujeito em risco significativo de toxicidade.
• O sujeito tem sensibilidade conhecida a qualquer um dos produtos a serem administrados durante a dosagem
• O sujeito tem qualquer tipo de distúrbio que comprometa a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito e/ou de cumprir os procedimentos do estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• História de tromboembolismo venoso nos últimos 6 meses.
• Sujeito com potencial reprodutivo que não concordará em usar, durante o estudo e por 60 dias após a última dose de utomilumabe ou 6 meses para ado trastuzumabe entansina ou trastuzumabe 2 método contraceptivo altamente eficaz, como:
• Implantes
• injetáveis
• Dispositivos intrauterinos (DIUs), como T de cobre ou sistema intrauterino de liberação de levonorgestrel (IUS LNG)
• abstinência sexual
• parceiro vasectomizado
• Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) complementado com o uso de espermicida durante o tratamento