Моноклональное антитело-агонист 4-1BB PF-05082566 с трастузумабом эмтанзином или трастузумабом при лечении пациентов с распространенным HER2-положительным раком молочной железы

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• История биопсии подтвердила гиперэкспрессию HER2 рака молочной железы и рентгенологические доказательства метастатического заболевания или местно-рецидивного нерезектабельного заболевания. Статус HER2 можно определить либо с помощью иммуногистохимии (IHC) [оценка IHC, 3+], либо с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) [как определено соотношением HER2/CEP 17 ≥ 2,0 или числом копий HER2 ≥ 6], или как иное определено рекомендациями ASCO/CAP 2018 года.
• Субъекты из когорты 1 должны были получать трастузумаб и таксан по отдельности или в комбинации (те, кто ранее получал адо-трастузумаб эмтансин, могут попасть в когорту 2).
• Субъекты в когорте 2 должны были получить по крайней мере 1 предшествующую терапию, включая адо-трастузумаб эмтанзин.
• Субъекты, прекратившие ранее прием трастузумаба или адо-трастузумаба эмтанзина из-за прогрессирующего или рефрактерного заболевания, имеют право на участие.
• Доступные образцы опухоли. Для приемлемости, если не осталось неокрашенных предметных стекол, окрашенные предметные стекла патологии могут быть рассмотрены в лечащем учреждении. Тем не менее, образец опухоли требуется для исследовательских оценок в соответствии со следующим (любой из пунктов 1, 2 или 3, в порядке предпочтения).
• Блок опухолевой ткани FFPE из свежей биопсии опухоли de novo, полученной во время скрининга, будет запрошен, но не обязателен.
• Недавно полученный архивный блок опухолевой ткани FFPE (или 10–15 неокрашенных предметных стекол) после резекции или биопсии первичной или метастатической опухоли при соблюдении следующих критериев:
• Биопсия или резекция были выполнены в течение 1 года после регистрации ИЛИ
• Субъект не получал какого-либо промежуточного системного противоракового лечения с момента получения ткани и ее включения в текущее исследование. ИЛИ
• Любой архивный блок опухолевой ткани FFPE (или неокрашенные предметные стекла) из образца первичной резекции опухоли (если не предоставлен в соответствии с вышеизложенным). Архивный образец мог быть собран в любое время до текущего исследования, независимо от какой-либо промежуточной терапии. Если блок ткани FFPE не может быть предоставлен, будет приемлемо как минимум 10 неокрашенных предметных стекол (предпочтительно 15).
• Субъекты должны иметь поддающееся оценке ИЛИ измеримое заболевание, как определено в RECIST v1.1.
• Состояние работоспособности от 0 до 1 (по шкале Восточной кооперативной онкологической группы [ECOG]).
• Лабораторные параметры (должны удовлетворять всем требованиям): Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 109/л (≥ 1500/мкл) Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л (≥ 100 000/мкл) Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл; субъекты, получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию, подходят, если нет кровотечения и они получают стабильную дозу антикоагулянтной терапии (например, кумадин с МНО от 2 до 3) в течение как минимум 7 дней до регистрации (до начала терапии или дозы стабильного гепарина или ингибитора фактора Ха) Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или расчетный клиренс креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН Билирубин ≤ 1,5 × ВГН
• Субъекты не должны быть беременными или кормящими грудью. Тест на беременность будет проведен, если субъектом является женщина детородного возраста, определяемая как половозрелая женщина, которая не подвергалась гистерэктомии и/или двусторонней овариэктомии, или у которой не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т.е. , у которой были менструации в любое время в течение предыдущих 24 месяцев подряд) с 2 тестами на беременность, один во время скрининга, а другой непосредственно перед началом лечения.
• Субъекты должны были подписать документ об информированном согласии, в котором говорится, что они понимают исследовательский характер предлагаемого лечения.
• Фракция выброса левого желудочка, определяемая с помощью эхокардиограммы или сканирования с множественным стробированием (MUGA) (сканирование сердца), должна составлять 50% или выше.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Ранее прекращено применение трастузумаба или адо трастузумаба эмтанзина из-за непереносимости.
• Получение любых других исследовательских агентов в течение 30 дней с момента регистрации.
• Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), если ранее не применялась лучевая терапия и/или хирургическая резекция, клинически стабильные в течение не менее 60 дней и при стабильной дозе кортикостероидов ≤ 4 мг/день декадрон (или эквивалентный режим стероидов) в течение не менее 1 месяц. Субъекты с метастазами в ЦНС в анамнезе, которые лечатся и находятся под стабильным контролем, имеют право на участие, если применимо все следующее:
• Проведена терапия (операция и/или лучевая терапия);
• Дополнительное лечение метастазов в головной мозг не планируется;
• Субъект клинически стабилен;
• Субъект принимает стабильную дозу кортикостероидов ≤ 4 мг/день декадрон (или эквивалентный режим приема стероидов) в течение как минимум 1 месяца.
• Злокачественное новообразование в анамнезе (кроме рака шейки матки in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи), если лечение не проводилось с лечебной целью и при отсутствии признаков заболевания в течение 3 лет или дольше
• Назначение других предшествующих противоопухолевых терапий в течение 4 недель после регистрации, за исключением продолжающегося приема бисфосфонатов или деносумаба для лечения метастазов в кости.
• Токсичность, связанная с предшествующим противоопухолевым лечением (за исключением алопеции), которая не разрешилась до степени ≤ 1 в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v5) до регистрации или до начала терапии
• В настоящее время получает системную антибиотикотерапию, противовирусную или противогрибковую терапию для лечения активной инфекции.
• Системная кортикостероидная терапия в дозах, превышающих 5 мг преднизолона в день (или эквивалентный по дозе режим хронических стероидов) по терапевтическим показаниям, а не по показаниям для замены надпочечников (поддерживающее применение стероидов при надпочечниковой недостаточности разрешено). Допускается острое экстренное введение, местные аппликации, ингаляционные спреи, глазные капли или местные инъекции кортикостероидов.
• Геморрагический диатез в анамнезе
• Любое сопутствующее заболевание, которое, по мнению лечащего врача или главного исследователя, может подвергнуть субъекта значительному риску токсичности.
• Субъект имеет известную чувствительность к любому из продуктов, которые будут вводиться во время дозирования.
• Субъект имеет любое расстройство, которое ставит под угрозу способность субъекта давать письменное информированное согласие и/или соблюдать процедуры исследования.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• История венозной тромбоэмболии в течение предшествующих 6 месяцев.
• Субъект с репродуктивным потенциалом, который не согласится использовать во время исследования и в течение 60 дней после последней дозы утомилумаба или 6 месяцев для адо трастузумаба эмтанзина или трастузумаба 2 высокоэффективный метод контрацепции, такой как:
• Имплантаты
• Инъекции
• Внутриматочные устройства (ВМС), такие как медь Т или внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел (ЛНГ ВМС)
• Половое воздержание
• Вазэктомированный партнер
• Презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) с добавлением спермицида во время лечения