Anticuerpo monoclonal agonista 4-1BB PF-05082566 con trastuzumab emtansina o trastuzumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 avanzado

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Antecedentes de cáncer de mama con sobreexpresión de HER2 comprobado por biopsia y evidencia radiográfica de enfermedad metastásica o enfermedad irresecable localmente recurrente. El estado de HER2 se puede determinar mediante inmunohistoquímica (IHC) [puntuación IHC, 3+] o mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH) [según lo definido por la relación HER2/CEP 17 ≥ 2,0, o el número de copias de HER2 ≥ 6], o como definido de otra manera por las pautas ASCO/CAP de 2018.
• Los sujetos de la cohorte 1 deben haber recibido trastuzumab y un taxano por separado o en combinación (los que recibieron previamente ado-trastuzumab emtansine pueden acumularse en la cohorte 2).
• Los sujetos de la cohorte 2 deben haber recibido al menos 1 tratamiento previo que incluya ado-trastuzumab emtansina.
• Los sujetos que discontinuaron trastuzumab o ado trastuzumab emtansine debido a enfermedad progresiva o refractaria son elegibles para la inscripción
• Muestras tumorales disponibles. Para la elegibilidad, si no quedan portaobjetos sin teñir, los portaobjetos de patología teñidos pueden revisarse en la institución de tratamiento. Sin embargo, se requiere una muestra de tumor para las evaluaciones de investigación según lo siguiente (cualquiera de los Puntos 1, 2 o 3, en orden de preferencia).
• Se solicitará, aunque no es obligatorio, un bloque de tejido tumoral FFPE de una biopsia tumoral fresca de novo obtenida durante la selección.
• Un bloque de tejido tumoral FFPE de archivo obtenido recientemente (o 10 a 15 portaobjetos sin teñir) de una resección o biopsia de un tumor primario o metastásico si se cumplen los siguientes criterios:
• La biopsia o resección se realizó dentro de 1 año de la inscripción O
• El sujeto no ha recibido ningún tratamiento anticancerígeno sistémico intermedio desde el momento en que se obtuvo el tejido y se inscribió en el estudio actual. O
• Cualquier bloque de tejido tumoral FFPE de archivo (o portaobjetos sin teñir) de la muestra de resección del tumor primario (si no se proporciona según lo indicado anteriormente). La muestra de archivo puede haberse recolectado en cualquier momento antes del estudio actual, independientemente de cualquier terapia intermedia. Si no se puede proporcionar un bloque de tejido FFPE, se aceptará un mínimo de 10 portaobjetos sin teñir (15 preferiblemente).
• Los sujetos deben tener una enfermedad evaluable O medible, según lo definido por RECIST v1.1.
• Estado funcional de 0 a 1 (según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]).
• Parámetros de laboratorio (deben satisfacer todos): Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L (≥ 1500/µL) Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L (≥ 100 000 /µL) Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; los sujetos con anticoagulación terapéutica son elegibles si no hay sangrado y reciben una dosis estable de anticoagulación (p. ej., con Coumadin con un INR de 2 a 3) durante al menos 7 días antes del registro (antes del inicio de la terapia, o dosis estable de heparina o inhibidor del factor Xa) Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN o aclaramiento de creatinina calculado (mediante la fórmula de Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN Bilirrubina ≤ 1,5 × ULN
• Los sujetos no deben estar embarazadas o amamantando. Se obtendrá una prueba de embarazo si el sujeto es una mujer en edad fértil, definida como una mujer sexualmente madura que no se ha sometido a una histerectomía y/u ovariectomía bilateral o que no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, , que ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores) con 2 pruebas de embarazo, una en la selección y otra inmediatamente anterior al inicio del tratamiento.
• Los sujetos deben haber firmado un documento de consentimiento informado que indique que comprenden la naturaleza de investigación del tratamiento propuesto.
• La fracción de eyección del ventrículo izquierdo determinada por ecocardiograma o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) (exploración cardíaca) debe ser del 50 % o superior.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Suspendió previamente trastuzumab o ado trastuzumab emtansine debido a intolerancia.
• Recibió cualquier otro agente de investigación dentro de los 30 días posteriores al registro.
• Metástasis en el sistema nervioso central (SNC), a menos que hayan sido tratadas previamente con radioterapia y/o resección quirúrgica, clínicamente estables durante al menos 60 días y con una dosis estable de corticosteroides de ≤ 4 mg/día decadron (o régimen de esteroides equivalente) durante al menos 1 mes. Los sujetos con antecedentes de metástasis del SNC que reciben tratamiento y están controlados de manera estable son elegibles si se cumple todo lo siguiente:
• Se ha administrado terapia (cirugía y/o radioterapia);
• No hay ningún tratamiento adicional planificado para las metástasis cerebrales;
• El sujeto está clínicamente estable;
• El sujeto recibe una dosis estable de corticosteroides de ≤ 4 mg/día decadron (o un régimen de esteroides equivalente) durante al menos 1 mes.
• Neoplasia maligna previa (que no sea cáncer de cuello uterino in situ o carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel), a menos que se trate con intención curativa y sin evidencia de enfermedad durante 3 años o más
• Administración de otras terapias anticancerígenas previas dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción, excepto la administración continua de un fármaco bisfosfonato o denosumab como tratamiento para la metástasis ósea
• Toxicidades relacionadas con tratamientos anticancerígenos previos (excepto alopecia) que no se hayan resuelto a ≤ Grado 1 de acuerdo con los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE v5) antes del registro o antes del inicio de la terapia
• Recibe tratamiento sistémico con antibióticos, antivirales o antifúngicos para el tratamiento de una infección activa
• Terapia con corticosteroides sistémicos en dosis superiores a 5 mg diarios de prednisona (o un régimen de esteroides crónico equivalente a la dosis) para indicaciones terapéuticas y no de reemplazo suprarrenal (se permite el uso de esteroides de mantenimiento para la insuficiencia suprarrenal). Se permite la administración de emergencia aguda, las aplicaciones tópicas, los aerosoles inhalados, las gotas para los ojos o las inyecciones locales de corticosteroides.
• Antecedentes de diátesis hemorrágica
• Cualquier condición médica comórbida que el investigador principal o tratante considere que posiblemente ponga al sujeto en un riesgo significativo de toxicidad.
• El sujeto tiene sensibilidad conocida a cualquiera de los productos que se administrarán durante la dosificación.
• El sujeto tiene algún tipo de trastorno que compromete la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito y/o para cumplir con los procedimientos del estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Antecedentes de tromboembolismo venoso en los últimos 6 meses.
• Sujetos con potencial reproductivo que no aceptarán usar, durante el estudio y durante 60 días después de la última dosis de utomilumab o 6 meses para ado trastuzumab emtansine o trastuzumab 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos, tales como:
• Implantes
• Inyectables
• Dispositivos intrauterinos (DIU), como cobre T o sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (LNG IUS)
• abstinencia sexual
• pareja vasectomizada
• Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) complementado con el uso de un espermicida durante el tratamiento