4-1BB agonist monoklonal antikropp PF-05082566 med trastuzumab emtansin eller trastuzumab vid behandling av patienter med avancerad HER2-positiv bröstcancer

INKLUSIONSKRITERIER:

• Historik av biopsibeprövad HER2-överuttryckande bröstcancer och röntgenbevis på metastaserande sjukdom eller lokalt återkommande icke-resekterbar sjukdom. HER2-statusen kan bestämmas antingen genom immunhistokemi (IHC) [IHC-poäng, 3+] eller genom fluorescens in situ-hybridisering (FISH) [enligt definitionen av HER2/CEP 17-förhållande ≥ 2,0, eller HER2-kopiatal ≥ 6], eller som annars definieras av 2018 års ASCO/CAP-riktlinjer.
• Kohort 1 försökspersoner måste ha fått trastuzumab och en taxan separat eller i kombination (de som tidigare fått ado-trastuzumab emtansin kan komma till kohort 2).
• Försökspersoner i kohort 2 måste ha fått minst 1 tidigare behandling inklusive ado-trastuzumab emtansin.
• Försökspersoner som tidigare avbrutit trastuzumab eller ado trastuzumab emtansin på grund av progressiv eller refraktär sjukdom är berättigade till inskrivning
• Tillgängliga tumörprover. För berättigande, om inga ofärgade objektglas finns kvar, kan färgade patologiska objektglas granskas på den behandlande institutionen. Ett tumörprov krävs dock för forskningsutvärderingar enligt följande (någon av punkt 1; 2; eller 3, i prioritetsordning).
• Ett FFPE-tumörvävnadsblock från en de novo färsk tumörbiopsi som erhållits under screening kommer att begäras, men inte obligatoriskt.
• Ett nyligen erhållet arkiverat FFPE-tumörvävnadsblock (eller 10 till 15 ofärgade objektglas) från en primär eller metastaserande tumörresektion eller biopsi om följande kriterier är uppfyllda:
• Biopsien eller resektionen utfördes inom 1 år efter inskrivningen ELLER
• Försökspersonen har inte fått någon intervenerande systemisk anticancerbehandling från det att vävnaden erhölls och registrerades i den aktuella studien. ELLER
• Alla arkiverade FFPE-tumörvävnadsblock (eller ofärgade objektglas) från primärt tumörresektionsprov (om det inte tillhandahålls enligt ovan). Arkivprovet kan ha samlats in när som helst före den aktuella studien, oavsett eventuell mellanliggande terapi. Om ett FFPE-vävnadsblock inte kan tillhandahållas, kommer minst 10 ofärgade objektglas (företrädesvis 15) att accepteras.
• Försökspersoner måste ha evaluerbar ELLER mätbar sjukdom, enligt definitionen i RECIST v1.1.
• Prestandastatus 0 till 1 (enligt Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] skala).
• Laboratorieparametrar (måste uppfylla alla): Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (≥ 1500/µL) Trombocytantal ≥ 100 × 109/L (≥ 100 000 /µL) Hemoglobin 9,0 ≥ g/d ≥ 0; försökspersoner på terapeutisk antikoagulering är berättigade om det inte finns någon blödning och de får en stabil dos av antikoaguleringsterapi (t.ex. på Coumadin med en INR på 2 till 3) i minst 7 dagar före registrering (före behandlingens början, eller stabil heparin- eller faktor Xa-hämmardos) Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller beräknat kreatininclearance (genom Cockcroft Gault-formel) ≥ 60 mL/min Aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 × ULN Alaninamino) ≤ ULN ≤ ULT ≤ ULN ≤ ULN-transferas (ALN) 1,5 × ULN
• Försökspersoner får inte vara gravida eller amma. Ett graviditetstest kommer att erhållas om försökspersonen är en kvinna i fertil ålder, definierad som en sexuellt mogen kvinna som inte har genomgått en hysterektomi eller och/eller bilateral ooforektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (dvs. , som har haft mens när som helst under de föregående 24 månaderna i följd) med 2 graviditetstest, ett vid screening och ett omedelbart före behandlingens början.
• Försökspersonerna måste ha undertecknat ett informerat samtycke som anger att de förstår den föreslagna behandlingens undersökningskaraktär
• Vänsterkammars ejektionsfraktion bestämd med ekokardiogram eller multipel gated acquisition scan (MUGA) (hjärtskanning) måste vara 50 % eller högre.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Har tidigare avbrutit antingen trastuzumab eller ado trastuzumab emtansin på grund av intolerans.
• Fick andra undersökningsmedel inom 30 dagar efter registrering.
• Metastaser i centrala nervsystemet (CNS), om de inte tidigare behandlats med antingen strålbehandling och/eller kirurgisk resektion, kliniskt stabila i minst 60 dagar och på en stabil kortikosteroiddos på ≤ 4 mg/dag dekadron (eller motsvarande steroidregim) i minst 1 månad. Försökspersoner med en historia av CNS-metastaser som är både behandlade och stabilt kontrollerade är berättigade om allt av följande gäller:
• Terapi har administrerats (kirurgi och/eller strålbehandling);
• Det finns ingen ytterligare behandling planerad för hjärnmetastaser;
• Ämnet är kliniskt stabilt;
• Patienten är på en stabil kortikosteroiddos på ≤ 4 mg/dag dekadron (eller motsvarande steroidregim) i minst 1 månad.
• Tidigare malignitet (annan än in situ livmoderhalscancer, eller basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden), såvida den inte behandlats med kurativ avsikt och utan tecken på sjukdom i 3 år eller längre
• Administrering av andra tidigare anticancerterapier inom 4 veckor efter inskrivningen, förutom pågående administrering av ett bisfosfonatläkemedel eller denosumab som behandling för benmetastaser
• Toxiciteter relaterade till tidigare anticancerbehandling (förutom alopeci) som inte har försvunnit till ≤ grad 1 enligt vanliga terminologikriterier för biverkningar (CTCAE v5) före registrering eller före behandlingsstart
• Får för närvarande systemisk antibiotika, antiviral eller svampdödande behandling för behandling av en aktiv infektion
• Systemisk kortikosteroidbehandling vid doser högre än prednison 5 mg dagligen (eller dosekvivalent behandling med kronisk steroid) för terapeutiska och inte binjureprotesersättningsindikationer (underhållssteroidanvändning vid binjurebarksvikt är tillåten). Akut akut administrering, topikal applicering, inhalationsspray, ögondroppar eller lokala injektioner av kortikosteroider är tillåtna.
• Historia av blödande diates
• Varje samsjukligt medicinskt tillstånd som av den behandlande eller huvudutredaren bedöms kunna utsätta patienten för en betydande risk för toxicitet.
• Personen har känd känslighet för någon av de produkter som ska administreras under dosering
• Försökspersonen har någon form av störning som äventyrar försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke och/eller följa studieprocedurer
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Anamnes på venös tromboembolism inom de senaste 6 månaderna.
• Person med reproduktionspotential som inte kommer att gå med på att använda, under studien och under 60 dagar efter den sista dosen av utomilumab eller 6 månader för ado trastuzumab emtansin eller trastuzumab 2 mycket effektiv preventivmetod såsom:
• Implantat
• Injicerbara preparat
• Intrauterina enheter (IUDs) som koppar T eller Levonorgestrel som frisätter intrauterint system (LNG IUS)
• Sexuell avhållsamhet
• Vasektomerad partner
• Kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) kompletterad med användning av en spermiedödande medel under behandlingen