4-1BB Agonist Monoclonal Antibody PF-05082566 mit Trastuzumab Emtansine oder Trastuzumab bei der Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs

EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Vorgeschichte von durch Biopsie nachgewiesenem HER2-überexprimierendem Brustkrebs und röntgenologischem Nachweis einer metastasierten Erkrankung oder lokal wiederkehrenden nicht resezierbaren Erkrankung. Der HER2-Status kann entweder durch Immunhistochemie (IHC) [IHC-Score, 3+] oder durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) [definiert durch HER2/CEP 17-Verhältnis ≥ 2,0 oder HER2-Kopienzahl ≥ 6] oder wie bestimmt werden anderweitig in den ASCO/CAP-Richtlinien von 2018 definiert.
• Patienten der Kohorte 1 müssen Trastuzumab und ein Taxan separat oder in Kombination erhalten haben (diejenigen, die zuvor Ado-Trastuzumab Emtansin erhalten haben, können in Kohorte 2 aufgenommen werden).
• Die Probanden in Kohorte 2 müssen mindestens 1 vorherige Therapie einschließlich Ado-Trastuzumab Emtansin erhalten haben.
• Probanden, die zuvor Trastuzumab oder Trastuzumab Emtansin aufgrund einer fortschreitenden oder refraktären Erkrankung abgesetzt haben, sind zur Aufnahme berechtigt
• Verfügbare Tumorproben. Wenn keine ungefärbten Objektträger mehr vorhanden sind, können gefärbte pathologische Objektträger in der behandelnden Einrichtung überprüft werden. Allerdings ist eine Tumorprobe für Forschungsauswertungen wie folgt erforderlich (jeder der Punkte 1, 2 oder 3, in der Reihenfolge der Präferenz).
• Ein FFPE-Tumorgewebeblock aus einer de novo frischen Tumorbiopsie, die während des Screenings gewonnen wurde, wird angefordert, ist jedoch nicht vorgeschrieben.
• Ein kürzlich erhaltener archivierter FFPE-Tumorgewebeblock (oder 10 bis 15 ungefärbte Objektträger) aus einer primären oder metastasierten Tumorresektion oder -biopsie, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:
• Die Biopsie oder Resektion wurde innerhalb von 1 Jahr nach Einschreibung ODER durchgeführt
• Der Proband hat ab dem Zeitpunkt, an dem das Gewebe entnommen und in die aktuelle Studie aufgenommen wurde, keine intervenierende systemische Antikrebsbehandlung erhalten. ODER
• Jeder archivierte FFPE-Tumorgewebeblock (oder ungefärbte Objektträger) aus einer Primärtumor-Resektionsprobe (falls nicht oben angegeben). Die Archivprobe kann zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der aktuellen Studie entnommen worden sein, unabhängig von einer zwischengeschalteten Therapie. Wenn kein FFPE-Gewebeblock bereitgestellt werden kann, sind mindestens 10 ungefärbte Objektträger (vorzugsweise 15) akzeptabel.
• Die Probanden müssen eine auswertbare ODER messbare Krankheit haben, wie in RECIST v1.1 definiert.
• Leistungsstatus 0 bis 1 (auf der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]).
• Laborparameter (müssen alle erfüllen): Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (≥ 1500/µL) Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/L (≥ 100.000/µL) Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL; Patienten mit therapeutischer Antikoagulation sind geeignet, wenn keine Blutung auftritt und sie mindestens 7 Tage vor der Registrierung (vor Beginn der Therapie, oder stabile Heparin- oder Faktor-Xa-Hemmer-Dosis) Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (nach Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 60 ml/min Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN Bilirubin ≤ 1,5 × ULN
• Die Probanden dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Ein Schwangerschaftstest wird durchgeführt, wenn die Testperson eine Frau im gebärfähigen Alter ist, definiert als eine geschlechtsreife Frau, die sich keiner Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat oder die seit mindestens 24 aufeinander folgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d , die in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt ihre Menstruation hatte) mit 2 Schwangerschaftstests, einer beim Screening und einer unmittelbar vor Beginn der Behandlung.
• Die Probanden müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnet haben, aus der hervorgeht, dass sie den Untersuchungscharakter der vorgeschlagenen Behandlung verstehen
• Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion, bestimmt durch Echokardiogramm oder Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA) (Herzscan), muss 50 % oder mehr betragen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Zuvor entweder Trastuzumab oder Trastuzumab Emtansin wegen Unverträglichkeit abgesetzt.
• Innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung andere Untersuchungsagenten erhalten.
• Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), sofern sie nicht zuvor durch Strahlentherapie und/oder chirurgische Resektion behandelt wurden, klinisch stabil für mindestens 60 Tage und bei einer stabilen Kortikosteroiddosis von ≤ 4 mg/Tag Dekadron (oder einem gleichwertigen Steroidregime) für mindestens 1 Monat. Patienten mit ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte, die sowohl behandelt als auch stabil kontrolliert wurden, sind teilnahmeberechtigt, wenn alle der folgenden Bedingungen zutreffen:
• Therapie durchgeführt wurde (Operation und/oder Strahlentherapie);
• Es ist keine zusätzliche Behandlung für Hirnmetastasen geplant;
• Das Subjekt ist klinisch stabil;
• Das Subjekt erhält mindestens 1 Monat lang eine stabile Kortikosteroiddosis von ≤ 4 mg/Tag Dekadron (oder ein äquivalentes Steroidregime).
• Frühere Malignität (außer in situ-Zervixkarzinom oder Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut), sofern sie nicht mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen einer Erkrankung für mindestens 3 Jahre behandelt wurden
• Verabreichung anderer früherer Krebstherapien innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung, mit Ausnahme der laufenden Verabreichung eines Bisphosphonat-Medikaments oder Denosumab zur Behandlung von Knochenmetastasen
• Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Krebsbehandlung (außer Alopezie), die sich vor der Registrierung oder vor Beginn der Therapie nicht auf ≤ Grad 1 gemäß den Kriterien der gemeinsamen Terminologie für unerwünschte Ereignisse (CTCAE v5) aufgelöst haben
• Derzeit systemische antibiotische, antivirale oder antimykotische Therapie zur Behandlung einer aktiven Infektion
• Systemische Kortikosteroidtherapie in Dosen von mehr als 5 mg Prednison täglich (oder eine Dosis-äquivalente chronische Steroidtherapie) für therapeutische Indikationen und nicht für den Nebennierenersatz (die Erhaltungstherapie mit Steroiden bei Nebenniereninsuffizienz ist zulässig). Akute Notfallverabreichung, topische Anwendungen, Inhalationssprays, Augentropfen oder lokale Injektionen von Kortikosteroiden sind erlaubt.
• Geschichte der Blutungsdiathese
• Jede komorbide Erkrankung, die nach Ansicht des behandelnden oder leitenden Prüfers den Probanden möglicherweise einem erheblichen Toxizitätsrisiko aussetzt.
• Das Subjekt hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber einem der während der Dosierung zu verabreichenden Produkte
• Der Proband hat jede Art von Störung, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigt, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und/oder die Studienverfahren einzuhalten
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Geschichte der venösen Thromboembolie innerhalb der letzten 6 Monate.
• Probandin mit reproduktivem Potenzial, die nicht einverstanden ist, während der Studie und für 60 Tage nach der letzten Utomilumab-Dosis oder 6 Monate für Ado Trastuzumab Emtansin oder Trastuzumab 2 hochwirksame Verhütungsmethoden wie:
• Implantate
• Injektionen
• Intrauterine Vorrichtungen (IUPs) wie Kupfer T oder Levonorgestrel freisetzendes intrauterines System (LNG IUS)
• Sexuelle Abstinenz
• Vasektomieter Partner
• Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe), ergänzt durch die Verwendung eines Spermizids während der Behandlung