Anticorps monoclonal agoniste 4-1BB PF-05082566 avec trastuzumab emtansine ou trastuzumab dans le traitement de patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif avancé

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Antécédents de cancer du sein surexprimant HER2 prouvé par biopsie et preuves radiographiques d'une maladie métastatique ou d'une maladie localement récurrente non résécable. Le statut HER2 peut être déterminé soit par immunohistochimie (IHC) [score IHC, 3+] ou par hybridation in situ par fluorescence (FISH) [tel que défini par un rapport HER2/CEP 17 ≥ 2,0, ou un nombre de copies HER2 ≥ 6], soit par autrement défini par les directives ASCO/CAP 2018.
• Les sujets de la cohorte 1 doivent avoir reçu du trastuzumab et un taxane séparément ou en combinaison (ceux qui ont précédemment reçu de l'ado-trastuzumab emtansine peuvent être inclus dans la cohorte 2).
• Les sujets de la cohorte 2 doivent avoir reçu au moins 1 traitement antérieur comprenant l'ado-trastuzumab emtansine.
• Les sujets qui ont interrompu le trastuzumab ou l'ado trastuzumab emtansine en raison d'une maladie progressive ou réfractaire sont éligibles pour l'inscription
• Échantillons de tumeurs disponibles. Pour l'éligibilité, s'il ne reste aucune lame non colorée, les lames de pathologie colorées peuvent être examinées à l'établissement traitant. Cependant, un échantillon de tumeur est requis pour les évaluations de recherche selon ce qui suit (l'un des éléments 1 ; 2 ; ou 3, par ordre de préférence).
• Un bloc de tissu tumoral FFPE provenant d'une biopsie tumorale fraîche de novo obtenue lors du dépistage sera demandé, mais pas obligatoire.
• Un bloc de tissu tumoral FFPE d'archives récemment obtenu (ou 10 à 15 lames non colorées) d'une résection ou d'une biopsie de tumeur primaire ou métastatique si les critères suivants sont remplis :
• La biopsie ou la résection a été réalisée dans l'année suivant l'inscription OU
• Le sujet n'a reçu aucun traitement anti-cancéreux systémique intermédiaire depuis le moment où le tissu a été obtenu et inscrit dans l'étude en cours. OU
• Tout bloc de tissu tumoral FFPE d'archives (ou lames non colorées) provenant d'un spécimen de résection de tumeur primaire (s'il n'est pas fourni comme ci-dessus). L'échantillon d'archives peut avoir été collecté à tout moment avant l'étude en cours, indépendamment de toute thérapie intermédiaire. Si un bloc de tissu FFPE ne peut être fourni, un minimum de 10 lames non colorées (15 de préférence) sera acceptable.
• Les sujets doivent avoir une maladie évaluable OU mesurable, telle que définie par RECIST v1.1.
• Statut de performance de 0 à 1 (selon l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]).
• Paramètres de laboratoire (doivent tous satisfaire) : Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (≥ 1500/µL) Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L (≥ 100 000/µL) Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ; les sujets sous anticoagulation thérapeutique sont éligibles s'il n'y a pas de saignement et qu'ils reçoivent une dose stable de traitement anticoagulant (par exemple, sous Coumadin avec un INR de 2 à 3) pendant au moins 7 jours avant l'inscription (avant le début du traitement, ou dose stable d'héparine ou d'inhibiteur du facteur Xa) Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine calculée (selon la formule de Cockcroft Gault) ≥ 60 mL/min Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN Bilirubine ≤ 1,5 × LSN
• Les sujets ne doivent pas être enceintes ni allaiter. Un test de grossesse sera obtenu si le sujet est une femme en âge de procréer, définie comme une femme sexuellement mature qui n'a pas subi d'hystérectomie et/ou d'ovariectomie bilatérale ou qui n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire , qui a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents) avec 2 tests de grossesse, un lors du dépistage et un autre immédiatement avant le début du traitement.
• Les sujets doivent avoir signé un document de consentement éclairé indiquant qu'ils comprennent la nature expérimentale du traitement proposé
• La fraction d'éjection ventriculaire gauche déterminée par échocardiogramme ou balayage d'acquisition multiple (MUGA) (scan cardiaque) doit être de 50 % ou plus.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• A précédemment arrêté le trastuzumab ou l'ado trastuzumab emtansine en raison d'une intolérance.
• A reçu tout autre agent expérimental dans les 30 jours suivant l'inscription.
• Métastases du système nerveux central (SNC), à moins d'avoir été préalablement traitées par radiothérapie et/ou résection chirurgicale, cliniquement stables pendant au moins 60 jours et recevant une dose stable de corticostéroïdes ≤ 4 mg/jour de décadron (ou traitement stéroïdien équivalent) pendant au moins 1 mois. Les sujets ayant des antécédents de métastases du SNC qui sont à la fois traités et contrôlés de manière stable sont éligibles si toutes les conditions suivantes s'appliquent :
• Une thérapie a été administrée (chirurgie et/ou radiothérapie);
• Il n'y a pas de traitement supplémentaire prévu pour les métastases cérébrales ;
• Le sujet est cliniquement stable ;
• Le sujet reçoit une dose stable de corticostéroïdes ≤ 4 mg/jour de décadron (ou régime de stéroïdes équivalent) pendant au moins 1 mois.
• Antécédents de malignité (autre qu'un cancer in situ du col de l'utérus ou un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau), à moins d'être traité à visée curative et sans signe de maladie pendant 3 ans ou plus
• Administration d'autres traitements anticancéreux antérieurs dans les 4 semaines suivant l'inscription, à l'exception de l'administration continue d'un médicament bisphosphonate ou de dénosumab comme traitement des métastases osseuses
• Toxicités liées à un traitement anticancéreux antérieur (à l'exception de l'alopécie) qui n'ont pas été résolues à un grade ≤ 1 selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v5) avant l'enregistrement ou avant le début du traitement
• Recevant actuellement un traitement systémique antibiotique, antiviral ou antifongique pour le traitement d'une infection active
• Corticothérapie systémique à des doses supérieures à 5 mg de prednisone par jour (ou régime corticoïde chronique équivalent à la dose) pour des indications thérapeutiques et non de remplacement surrénalien (l'utilisation de stéroïdes d'entretien pour l'insuffisance surrénalienne est autorisée). L'administration d'urgence aiguë, les applications topiques, les sprays inhalés, les collyres ou les injections locales de corticostéroïdes sont autorisés.
• Antécédents de diathèse hémorragique
• Toute condition médicale comorbide considérée par le médecin traitant ou l'investigateur principal comme pouvant exposer le sujet à un risque significatif de toxicité.
• Le sujet a une sensibilité connue à l'un des produits à administrer pendant le dosage
• Le sujet a tout type de trouble qui compromet la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit et/ou à se conformer aux procédures d'étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Antécédents de thromboembolie veineuse au cours des 6 mois précédents.
• Sujet à potentiel reproducteur qui n'acceptera pas d'utiliser, pendant l'étude et pendant 60 jours après la dernière dose d'utomilumab ou 6 mois pour l'ado trastuzumab emtansine ou le trastuzumab 2 une méthode contraceptive hautement efficace telle que :
• Implants
• Injectables
• Dispositifs intra-utérins (DIU) tels que le cuivre T ou le système intra-utérin libérant du lévonorgestrel (LNG IUS)
• Abstinence sexuelle
• Partenaire vasectomisé
• Préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) complétée par l'utilisation d'un spermicide pendant le traitement