APX005M 在小儿中枢神经系统肿瘤中的 I 期研究
评估 CD40 激动性单克隆抗体 APX005M 在患有复发性/难治性脑肿瘤和新诊断的脑干胶质瘤的儿科受试者中的安全性和耐受性的 I 期研究
研究概览
地位
详细说明
这是 APX005M 在复发性或难治性原发性恶性中枢神经系统肿瘤或新诊断的弥漫性脑桥脑胶质瘤患者中进行的多中心 I 期试验。
APX005M 是一种与 CD40 结合的人源化 IgG1κ mAb。 APX005M 以高亲和力结合人和食蟹猴 CD40，触发 B 细胞、单核细胞和树突状细胞的活化，并刺激人和猴淋巴细胞和单核细胞释放细胞因子。 APX005M 不与小鼠或大鼠 CD40 结合。 CD40 也在许多人类肿瘤细胞上表达，APX005M 可以介导对 CD40+ 肿瘤细胞的直接细胞毒作用。
肿瘤细胞上 CD40 的激活导致肿瘤细胞凋亡和肿瘤生长的抑制。 CD40 激动性抗体已在动物模型和癌症患者中显示出有效的抗肿瘤免疫反应刺激。 由于它对免疫细胞和肿瘤细胞都有作用，CD40 已被研究作为新型癌症免疫疗法的靶标。
Apexigen 已宣布成人推荐的 2 期剂量为 0.3 mg/kg，因为在该剂量下没有遇到剂量限制性毒性，并且药效学特征与 1 mg/kg 最大耐受剂量相似。 该 1 期临床试验旨在研究 APX005M 在患有中枢神经系统肿瘤的儿童中的作用。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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California
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Los Angeles、California、美国、90026
- Children's Hospital Los Angeles
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Palo Alto、California、美国、94304
- Lucile Packard Children Hospital Stanford University
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- Children's Hospital Colorado
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District of Columbia
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Washington D.C.、District of Columbia、美国、20010-2970
- Childrens National Medical Center
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Children's Healthcare of Atlanta
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60614
- Lurie Childrens Hospital-Chicago
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New York
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New York、New York、美国、10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45229
- Cincinnati Children Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15224
- Children Hospital of Pittsburgh of UPMC
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、美国、38105
- St. Jude Children Research Hospital
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Baylor College of Medicine
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 诊断——第 1 层：复发性或难治性原发性恶性 CNS 肿瘤患者 经组织学确诊为复发性、进展性或难治性原发性恶性非脑干 CNS 肿瘤（不包括 DIPG 患者）的患者。 除具有标记物 (+) CNS 生殖细胞肿瘤的患者外，所有肿瘤在诊断或复发时都必须进行组织学验证。
第 2 层：新诊断的 DIPG 患者（在第 1 层建立儿科 RP2D 之前暂缓） 如果没有任何证据，患有弥漫性内在脑桥胶质瘤 (DIPG) 的患者将在放射治疗完成后 6 至 14 周内符合条件的进展。 患有新诊断的 DIPG 的患者，定义为具有脑桥震中和 2/3 或更多脑桥扩散受累的肿瘤，无需组织学确认即可符合条件。 不符合这些标准或不被认为是典型的脑桥内在神经胶质瘤的脑桥肿瘤患者只有在对肿瘤进行活检并且 (1) 被证明是间变性星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、间变性混合性神经胶质瘤或纤维状星形细胞瘤或 (2) 具有 DIPG 中常见的组蛋白突变。 患有播散性疾病的患者不符合条件，如果主治医师怀疑播散性疾病，则必须进行脊柱 MRI 检查。
- 可用的试验前肿瘤组织——第 1 层：复发性或难治性原发性恶性 CNS 肿瘤患者必须有足够的试验前冷冻或 FFPE 肿瘤材料（至少 10 张未染色的载玻片）可用于肿瘤突变负荷研究（第 9.1 节）。 5).
第 2 层：要求提供试验前肿瘤组织的 DIPG 患者提交组织；但是，这不是获得资格所必需的。
- 年龄——患者在入组时必须≥ 1 岁且≤ 21 岁。
- 既往治疗——新诊断的 DIPG 患者 除放射治疗外，患者必须未接受过任何治疗其当前 CNS 恶性肿瘤的既往治疗。
难治性/复发患者患者必须在进入本研究之前从所有先前化学疗法、免疫疗法、放射疗法或任何其他治疗方式的急性治疗相关毒性（定义为 < 1 级）中恢复过来。
骨髓抑制性化疗——患者必须在入组前至少 21 天或至少 42 天接受过已知的骨髓抑制性抗癌治疗的最后一剂亚硝基脲。
生物制剂：患者必须已经从任何可能与该制剂相关的急性毒性中恢复过来，并且在研究登记前 ≥ 7 天接受了最后一剂生物制剂。
对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。
已知半衰期延长的单克隆抗体治疗和药物：在入组前必须至少经过三个半衰期。
辐射——
患者必须有他们的最后一部分：
颅脊髓照射 (>24Gy) 或全身照射或辐射超过 50% 的骨盆 > 入组前 3 个月。
入组前局部照射 >6 周 局部姑息性照射（小孔）≥4 周
自体干细胞移植——患者在入组前自体骨髓/干细胞移植必须≥ 6 个月，并且 CD4 计数高于 200/mm3。
手术——患者必须距离大手术至少 4 周（28 天），并从先前手术干预的所有急性影响中完全恢复。
- 纳入妇女和少数民族——所有种族和民族的男性和女性都有资格参加这项研究
- 神经系统状态——患有神经系统缺陷的患者在入组前应至少稳定 1 周。
如果癫痫发作得到很好的控制，则可以招募患有癫痫症的患者。
• 表现状态——注册后两周内评估的 Karnofsky 表现量表（KPS，适用于 > 16 岁）或 Lansky 表现评分（LPS，适用于 ≤ 16 岁）必须≥ 60。 由于神经系统缺陷而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动以评估表现评分。
• 器官功能 --
患者必须具有以下定义的足够器官和骨髓功能：
中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0 x 109 细胞/L 血小板 ≥ 100 x 109 细胞/L（无支持，定义为 7 天内未输注血小板） 血红蛋白 ≥ 8 g/dL（可能接受输血） 总胆红素 ≤ 机构的 1.5 倍正常上限 (ULN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x 机构正常上限 (ULN) 白蛋白 ≥ 3 g/dl 基于年龄/性别的血清肌酐如下所述。 不符合以下标准但 24 小时肌酐清除率或 GFR（放射性同位素或碘酞酸盐）≥ 70 mL/min/1.73 的患者 m2 符合条件。
年龄 最大血清肌酐 (mg/dL) 1 至 < 2 岁 0.6, 0.6 (M, F)； 2 至 < 6 岁 0.8、0.8（男、女）； 6 至 < 10 岁 1, 1 (M, F); 10 至 < 13 岁 1.2、1.2（男、女）； 13 至 < 16 岁 1.5、1.4（男、女）； ≥ 16 岁 1.7、1.4（男、女）。
• 心脏功能：左心室射血分数 (LVEF) > 50% ECG QTc ≤ 450 毫秒
• 肺功能：通过脉搏血氧仪测量的氧饱和度在室内空气中 > 93%，并且没有休息时呼吸困难的迹象
• 生长因子——患者必须在入组前至少 1 周停用所有集落形成生长因子（即非格司亭、沙格司亭或促红细胞生成素）。如果患者接受 PEG 制剂，则必须经过 2 周。
- 妊娠状态——有生育能力的女性患者的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性。
- 妊娠预防——具有生育潜力的女性受试者和男性受试者在接受 APX005M 治疗期间和治疗后 30 天内应使用有效的避孕方法（或戒除性活动）。
- 知情同意——患者或家长/监护人能够理解同意并愿意根据机构指南签署书面知情同意文件。
排除标准：
• 并发疾病——患有任何临床上显着的无关全身性疾病（≥ 2 级严重感染或显着心脏、肺、肝或其他器官功能障碍）的患者，研究者认为这些疾病会损害患者耐受方案治疗的能力，将他们有额外的毒性风险或会干扰研究程序或结果。
有任何其他恶性肿瘤病史的患者，如果患者的第一个恶性肿瘤在治疗结束后缓解至少 5 年，则患有继发性脑肿瘤的患者除外。
• 同步治疗——正在接受任何其他抗癌或研究性药物治疗的患者。
在研究药物给药后 14 天内需要用皮质类固醇（大于生理替代，定义为地塞米松 0.75 mg/m2/天）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的患者将被排除在外。 然而，需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的患者将不会被排除在研究之外。 请参阅第 5.3 节，了解可接受和不可接受的伴随药物清单以及报告要求。
• 存在大块肿瘤 --
影像学上有大块肿瘤的患者不符合资格。 大块肿瘤定义为：
肿瘤有钩疝或中线偏移的任何证据 现场调查员认为肿瘤显示出显着的占位效应
- 过敏——对单克隆抗体有严重（≥ 3 级）超敏反应病史的患者不符合条件。
- 同种异体造血干细胞移植——已接受同种异体造血干细胞移植的患者不符合资格。
- 自身免疫性疾病——患有活动性自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病/综合征病史需要持续全身性类固醇或全身性免疫抑制剂的患者，白斑病或控制良好的哮喘/特应性患者除外激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症或干燥综合征患者
- 无法参与——研究者认为患者不愿意或不能返回进行必要的随访或获得评估治疗毒性或遵守药物管理计划、其他研究程序所需的后续研究，以及学习限制。
- 出血性疾病——患有已知凝血病或出血素质或需要使用全身抗凝药物的患者不符合条件。
- 怀孕状态——女性患者不得怀孕或哺乳。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 层
复发性、进展性或难治性原发性恶性非脑干 CNS 肿瘤患者将接受 APX005M 治疗。
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APX005M 剂量将从 0.1 mg/kg 开始，在后续队列中 APX005M 剂量可能会增加（0.3、0.45、0.6 mg/kg）或减少（0.03 mg/kg），直至达到最大耐受剂量（MTD）或直至剂量3 级（0.6 mg/kg）已完成，但未定义 MTD。 APX005M 将按指定剂量水平每 21 天（3 周）给药一次。 患者可以继续接受 APX005M 36 个疗程（约 2 年）或直至疾病进展、不可接受的毒性或死亡，以先发生者为准。 |
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实验性的：第 2 层
新诊断的弥漫性脑桥脑胶质瘤（ DIPGs ）患者将接受 APX005M 治疗。
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DIPG 患者的 APX005M 起始剂量将比在 1 层患者中确定的推荐 II 期剂量 (RP2D) 低一个剂量水平。 剂量可以减少或增加至层 1 中建立的 RP2D。 APX005M 将按指定剂量水平每 21 天（3 周）给药一次。 患者可以继续接受 APX005M 36 个疗程（约 2 年）或直至疾病进展、不可接受的毒性或死亡，以先发生者为准。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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经历剂量限制性毒性 (DLT) 的患者数量
大体时间：6周
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DLT 被定义为至少可能归因于 APX005M 的不良事件 (AE)，这些不良事件发生在 APX005M 给药后的前 2 个疗程（6 周）内。
DLT 包括任何导致剂量减少或永久停止治疗或导致治疗延迟 > 2 周的 APX005M 相关 AE。
血液学 DLT 包括 3 级中性粒细胞减少症伴发热、任何 4 级血液学毒性（淋巴细胞减少症除外），以及连续 2 天出现 3 级血小板减少症或在 7 天内有 2 天需要输注血小板。
非血液学 DLT 包括任何 4 级非血液学毒性、3 级或更高级别细胞因子释放综合征或任何 3 级非血液学毒性，但有一些例外，例如对治疗有反应的 3 级恶心/呕吐 <5 天或 3 级腹泻5天内。
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6周
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层 1 中 APX005M 的最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐 II 期剂量 (RP2D)
大体时间：6周（前2个疗程）
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基于3+3设计，APX005M的MTD根据经验被定义为最高剂量水平，在该剂量水平下，六名患者接受治疗，最多一名患者经历DLT，并且下一个更高的剂量水平被确定为毒性太大。
共有 12 名受试者接受 MTD/RP2D 治疗，以进一步确定毒性特征。
第一层由患有复发性或难治性原发性恶性中枢神经系统肿瘤的患者组成。
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6周（前2个疗程）
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层 2 中 APX005M 的最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐的 II 期剂量 (RP2D)
大体时间：6周（前2个疗程）
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层 2 的起始剂量水平比层 1 中确定的 RP2D 低一个剂量水平。
如果在第 2 层入组的前 3 名患者没有出现剂量限制性毒性，那么我们将升级至第 1 层 RP2D，并且可以同时治疗 6 名弥漫性内源性脑桥胶质瘤 (DIPG) 患者。
RP2D 定义为 6 名患者接受不超过一种剂量限制性毒性治疗时的剂量水平。
第 2 层患者是新诊断的弥漫性内质性脑桥胶质瘤 (DIPG) 患者。
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6周（前2个疗程）
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APX005M的血清浓度
大体时间：12周
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用于 APX005M 药代动力学研究的连续血液样本是在第 1 和 2 个疗程期间、给药前、输注结束时以及给药开始后 4、24 ± 1（第 2 天）和 168 ± 4 小时（第 8 天）收集的。在该疗程中以及在给药前和诱导结束时的第3和第4疗程期间输注。
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12周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 2 层 (DIPG) 患者的总生存期
大体时间：1年
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总生存期定义为从治疗开始到全因死亡或幸存者最后一次随访日期的时间间隔。
使用 Kaplan 和 Meier 的方法估计生存率。
1 年生存估计值的置信区间为 95%；估计值是按剂量水平报告的。
第 2 层患者是新诊断的弥漫性内质性脑桥胶质瘤 (DIPG) 患者。
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1年
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第 2 层 (DIPG) 患者的无进展生存期
大体时间：1年
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无进展生存期（PFS）定义为从治疗开始到首次事件（基于影像学或临床进展的疾病复发或进行性或任何原因死亡）的时间间隔，或对于无进展的患者到最后一次随访日期的时间间隔。事件。
PFS 使用 Kaplan 和 Meier 的方法进行估计。
PFS 的 1 年估计值的置信区间为 95%。
PFS 估计值按剂量水平单独报告。
第 2 层患者是新诊断的弥漫性内质性脑桥胶质瘤 (DIPG) 患者。
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1年
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第 2 层 (DIPG) 患者的总体缓解率
大体时间：长达 2 年
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完整或部分答复被视为答复。
通过影像学或临床进展评估反应。
响应率（做出响应的参与者的百分比）以 95% Blyth-Still-Casella 置信区间报告。
反应率按剂量水平单独报告。
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长达 2 年
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第 2 层 (DIPG) 患者的缓解持续时间
大体时间：长达 2 年
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完整或部分答复被视为答复。
通过影像学或临床进展评估反应。
缓解持续时间是从满足完全或部分缓解的测量标准的时间开始测量的，直到客观记录复发或进展性疾病的第一个日期。
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长达 2 年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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细胞因子肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 的浓度
大体时间：治疗前和治疗后 9 周内
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细胞因子肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 的浓度（pg/ml）
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治疗前和治疗后 9 周内
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细胞因子白细胞介素 8 (IL-8) 的浓度
大体时间：治疗前和治疗后 9 周内
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细胞因子白细胞介素 8 (IL-8) 浓度（pg/ml）
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治疗前和治疗后 9 周内
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人 PBMC 中的 T 细胞表型
大体时间：治疗前和治疗后 9 周内
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人 PBMC 中 T 细胞表型的表征
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治疗前和治疗后 9 周内
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基于肿瘤组织和 PBMC 全外显子组测序的突变负担
大体时间：治疗第 0 天
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通过比较肿瘤组织和 PBMC 的全外显子组测序检测突变负荷
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治疗第 0 天
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基于肿瘤组织和 PBMC RNAseq 的突变负荷
大体时间：治疗第 0 天
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通过比较肿瘤组织和 PBMC 的 RNA 测序检测突变负荷
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治疗第 0 天
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基于TCR测序的突变负担
大体时间：治疗第 0 天
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通过比较肿瘤组织和/或 PBMC 的 TCR 测序来检测突变负荷。
对于没有肿瘤样本的Stratum 2（DIPG）患者，将进行TCRseq分析，仅需要PBMC。
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治疗第 0 天
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抗 APX005M 抗体的发生率
大体时间：大约2年
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在第 1 至 4 疗程给药前采集抗药物抗体 (ADA) 的连续血样，然后每三个疗程（第 7 和 10 疗程）、然后每 4 个疗程（第 14、18、22、26 疗程）采集一次。 , 30, 34) 直到治疗结束并收集到血清管中。
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大约2年
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 学习椅：Ira Dunkel、Memorial Sloan Kettering Cancer Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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