Phase-I-Studie mit APX005M bei pädiatrischen ZNS-Tumoren

Einschlusskriterien:

• Diagnose – Stratum 1: Rezidivierende oder refraktäre primäre maligne ZNS-Tumorpatienten Patienten mit einer histologisch bestätigten Diagnose eines primären bösartigen Nicht-Hirnstamm-ZNS-Tumors (ausgenommen DIPG-Patienten), der rezidivierend, progressiv oder refraktär ist. Alle Tumoren müssen entweder zum Zeitpunkt der Diagnose oder zum Zeitpunkt des Rezidivs histologisch verifiziert werden, mit Ausnahme von Patienten mit Marker (+) ZNS-Keimzelltumoren.

Stratum 2: Neu diagnostizierte DIPG-Patienten (in der Warteschleife, bis pädiatrisches RP2D in Stratum 1 etabliert wurde) Patienten mit diffusen intrinsischen pontinen Gliomen (DIPGs) kommen 6 bis 14 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie in Frage, wenn sie keine Beweise haben des Fortschreitens. Patienten mit neu diagnostizierten DIPGs, definiert als Tumore mit einem pontinen Epizentrum und einer diffusen Beteiligung von 2/3 oder mehr der Pons, sind ohne histologische Bestätigung geeignet. Patienten mit pontinen Tumoren, die diese Kriterien nicht erfüllen oder nicht als typische intrinsische pontine Gliome angesehen werden, kommen nur in Frage, wenn die Tumoren biopsiert wurden und (1) nachweislich ein anaplastisches Astrozytom, Glioblastoma multiforme, Gliosarkom, anaplastisches gemischtes Gliom oder fibrilläres Astrozytom oder (2) eine Histonmutation aufweisen, die typischerweise bei DIPG auftritt. Patienten mit disseminierter Erkrankung sind nicht förderfähig, und eine MRT der Wirbelsäule muss durchgeführt werden, wenn der behandelnde Arzt eine disseminierte Erkrankung vermutet.

• Vor der Studie verfügbares Tumorgewebe – Stratum 1: Rezidivierende oder refraktäre primäre maligne ZNS-Tumorpatienten müssen ausreichend gefrorenes oder FFPE-Tumormaterial (mindestens 10 ungefärbte Objektträger) vor der Studie zur Verwendung in den Tumormutationsbelastungsstudien zur Verfügung haben (Abschnitt 9.1. 5).

Stratum 2: Patienten mit DIPG, die über Tumorgewebe aus der Voruntersuchung verfügen, werden gebeten, Gewebe einzureichen; Dies ist jedoch für die Berechtigung nicht erforderlich.

• Alter – Der Patient muss zum Zeitpunkt der Registrierung ≥ 1 und ≤ 21 Jahre alt sein.
• Frühere Therapie – neu diagnostizierte DIPG-Patienten Die Patienten dürfen außer der Strahlentherapie keine vorherige Therapie zur Behandlung ihrer aktuellen ZNS-Malignität erhalten haben.

Refraktäre/rezidivierende Patienten Die Patienten müssen sich von den akuten behandlungsbedingten Toxizitäten (definiert als < Grad 1) aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien, Strahlentherapien oder anderen Behandlungsmodalitäten erholt haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen.

Myelosuppressive Chemotherapie – Die Patienten müssen ihre letzte Dosis einer bekannten myelosuppressiven Krebstherapie mindestens 21 Tage vor der Aufnahme oder mindestens 42 Tage bei Nitrosoharnstoff erhalten haben.

Biologisches Mittel: Der Patient muss sich von einer akuten Toxizität erholt haben, die möglicherweise mit dem Mittel in Verbindung steht, und seine letzte Dosis des biologischen Mittels ≥ 7 Tage vor Studieneinschluss erhalten haben.

Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist.

Behandlung mit monoklonalen Antikörpern und Wirkstoffe mit bekanntermaßen verlängerten Halbwertszeiten: Vor der Aufnahme müssen mindestens drei Halbwertszeiten verstrichen sein.

Strahlung --

Die Patienten müssen ihre letzte Fraktion von:

Kraniospinale Bestrahlung (> 24 Gy) oder Ganzkörperbestrahlung oder Bestrahlung von mehr als 50 % des Beckens > 3 Monate vor der Einschreibung.

Fokale Bestrahlung > 6 Wochen vor Aufnahme Lokale palliative Bestrahlung (kleiner Port) ≥ 4 Wochen

Autologe Stammzelltransplantation – Der Patient muss seit der autologen Knochenmark-/Stammzelltransplantation vor der Aufnahme ≥ 6 Monate alt sein und CD4-Zahlen über 200/mm3 aufweisen.

Operation – Die Patienten müssen mindestens 4 Wochen (28 Tage) von einer größeren Operation entfernt sein und sich vollständig von allen akuten Auswirkungen eines vorherigen chirurgischen Eingriffs erholt haben.

• Einbeziehung von Frauen und Minderheiten – Sowohl Männer als auch Frauen aller Rassen und ethnischen Gruppen sind für diese Studie geeignet
• Neurologischer Status – Patienten mit neurologischen Defiziten sollten mindestens 1 Woche vor der Aufnahme stabile Defizite aufweisen.

Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn die Anfälle gut unter Kontrolle sind.

• Leistungsstatus – Karnofsky Performance Scale (KPS für > 16 Jahre) oder Lansky Performance Score (LPS für ≤ 16 Jahre), bewertet innerhalb von zwei Wochen nach der Einschreibung, muss ≥ 60 sein. Patienten, die aufgrund neurologischer Defizite nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.

• Organfunktion --

Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert:

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109 Zellen/l Thrombozyten ≥ 100 x 109 Zellen/l (nicht unterstützt, definiert als keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen) Hämoglobin ≥ 8 g/dl (kann Transfusionen erhalten) Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fach institutionell Obergrenze des Normalwerts (ULN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) Albumin ≥ 3 g/dl Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie unten angegeben. Patienten, die die nachstehenden Kriterien nicht erfüllen, aber eine 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder GFR (Radioisotop oder Iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 aufweisen m2 sind förderfähig.

Alter Maximales Serumkreatinin (mg/dl) 1 bis < 2 Jahre 0,6, 0,6 (M, F); 2 bis < 6 Jahre 0,8, 0,8 (M, F); 6 bis < 10 Jahre 1, 1 (M, F); 10 bis < 13 Jahre 1,2, 1,2 (M, F); 13 bis < 16 Jahre 1,5, 1,4 (M, F); ≥ 16 Jahre 1,7, 1,4 (M, F).

• Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 % EKG QTc ≤ 450 ms

• Lungenfunktion: Die pulsoximetrisch gemessene Sauerstoffsättigung beträgt > 93 % in der Raumluft und kein Hinweis auf Dyspnoe in Ruhe

• Wachstumsfaktoren – Patienten müssen mindestens 1 Woche vor der Aufnahme von allen koloniebildenden Wachstumsfaktoren (d. h. Filgrastim, Sargramostim oder Erythropoetin) abgesetzt werden. 2 Wochen müssen vergangen sein, wenn Patienten PEG-Formulierungen erhalten haben.

• Schwangerschaftsstatus – Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Schwangerschaftsverhütung -- Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden sollten während der Behandlung mit APX005M und für 30 Tage nach der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden (oder auf sexuelle Aktivitäten verzichten).
• Einverständniserklärung – Der Patient oder Elternteil/Erziehungsberechtigte ist in der Lage, die Einverständniserklärung zu verstehen und ist bereit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument gemäß den Richtlinien der Einrichtung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Erkrankung – Patienten mit einer klinisch signifikanten, nicht verwandten systemischen Erkrankung (schwerwiegende Infektionen Grad ≥ 2 oder signifikante Herz-, Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörungen), die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten, die Protokolltherapie zu tolerieren, beeinträchtigen würden sie einem zusätzlichen Toxizitätsrisiko aussetzen oder die Studienverfahren oder -ergebnisse stören würden.

Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer Patienten mit einem sekundären Hirntumor, wenn die erste bösartige Erkrankung des Patienten seit mindestens 5 Jahren nach Behandlungsende in Remission war.

• Gleichzeitige Therapie – Patienten, die eine andere Antikrebs- oder Prüfmedikamententherapie erhalten.

Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (mehr als physiologischer Ersatz, definiert als Dexamethason 0,75 mg/m2/Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten benötigen, werden ausgeschlossen. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, werden jedoch nicht von der Studie ausgeschlossen. Siehe Abschnitt 5.3 für eine Liste akzeptabler und inakzeptabler Begleitmedikationen sowie Meldepflichten.

• Vorhandensein eines massiven Tumors --

Patienten mit voluminösem Tumor in der Bildgebung sind nicht förderfähig. Massiver Tumor ist definiert als:

Tumor mit jeglichem Anzeichen einer unkalierten Herniation oder Mittellinienverschiebung Tumor, der nach Meinung des Prüfers des Zentrums einen signifikanten Masseneffekt zeigt

• Allergie – Patienten mit einer schweren (Grad ≥ 3) Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper in der Vorgeschichte sind nicht geeignet.
• Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation – Patienten, die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Autoimmunerkrankungen – Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder dokumentierter Autoimmunerkrankung/-syndrom in der Vorgeschichte, die eine kontinuierliche systemische Steroide oder systemische Immunsuppressiva erfordern, außer Patienten mit Vitiligo oder gut kontrolliertem Asthma/Atopie
• Unfähigkeit zur Teilnahme -- Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes nicht bereit oder nicht in der Lage sind, zu erforderlichen Nachsorgeuntersuchungen zurückzukehren oder Nachsorgestudien zu erhalten, die erforderlich sind, um die Toxizität der Therapie zu beurteilen oder den Plan zur Arzneimittelverabreichung, andere Studienverfahren einzuhalten, und Studienbeschränkungen.
• Blutgerinnungsstörung – Patienten mit bekannter Gerinnungsstörung oder Blutungsdiathese oder Patienten, die systemische gerinnungshemmende Medikamente benötigen, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Schwangerschaftsstatus – Patientinnen dürfen nicht schwanger sein oder stillen.