APX005M:n vaiheen I tutkimus lasten keskushermoston kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

• Diagnoosi -- Osio 1: Toistuva tai refraktaarinen primaarinen pahanlaatuinen keskushermoston kasvain Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu diagnoosi primaarisesta pahanlaatuisesta ei-aivorungon kasvaimesta (lukuun ottamatta DIPG-potilaita), joka on uusiutuva, etenevä tai refraktaarinen. Kaikilla kasvaimilla on oltava histologinen vahvistus joko diagnoosin tai uusiutumisen yhteydessä, paitsi potilailla, joilla on markkeri (+) keskushermoston sukusolukasvaimet.

Osio 2: Äskettäin diagnosoidut DIPG-potilaat (pidossa, kunnes lasten RP2D on vahvistettu osassa 1) Potilaat, joilla on diffuusi sisäinen pontinegliooma (DIPG) ovat kelvollisia 6–14 viikkoa sädehoidon päättymisen jälkeen, jos heillä ei ole näyttöä etenemisestä. Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoidut DIPG:t, jotka määritellään kasvaimina, joiden episentrumi on pontine ja joilla on diffuusi osallistuminen vähintään 2/3 ponista, ovat kelvollisia ilman histologista vahvistusta. Potilaat, joilla on pontiinikasvaimia, jotka eivät täytä näitä kriteerejä tai joita ei pidetä tyypillisinä luontaisina pontiiniglioomina, ovat kelvollisia vain, jos kasvaimista on otettu biopsia ja (1) niiden on osoitettu olevan anaplastinen astrosytooma, glioblastooma multiforme, gliosarkooma, anaplastinen sekoitettu gliooma tai fibrillaarinen astrosytooma tai (2) on histonimutaatio, joka tyypillisesti nähdään DIPG:ssä. Potilaat, joilla on disseminoitunut sairaus, eivät ole kelvollisia, ja selkärangan magneettikuvaus on tehtävä, jos hoitava lääkäri epäilee disseminoitunutta tautia.

• Käytettävissä oleva esitutkimuskasvainkudos – kerros 1: Toistuvilla tai refraktaarisilla primaarisilla pahanlaatuisilla keskushermostotuumoreilla potilailla on oltava riittävästi pakastettua tai FFPE-kasvainmateriaalia (vähintään 10 värjäämätöntä objektilasia) käytettäväksi tuumorin mutaatiotaakkatutkimuksissa (osio 9.1). 5).

Osio 2: DIPG-potilaita, joilla on esitutkimusta kasvainkudosta saatavilla, pyydetään toimittamaan kudosta; tätä ei kuitenkaan vaadita kelpoisuuden kannalta.

• Ikä – Potilaan tulee olla ≥ 1 ja ≤ 21-vuotias ilmoittautumisajankohtana.
• Aikaisempi hoito – äskettäin diagnosoidut DIPG-potilaat Potilaat eivät saa olla saaneet aiemmin muuta hoitoa nykyisen keskushermoston pahanlaatuisen kasvaimen hoitoon sädehoidon lisäksi.

Refraktaariset/toistuvat potilaat Potilaiden on oltava toipuneet akuuteista hoitoon liittyvistä toksisuuksista (määritelty < asteikolla 1) kaikista aikaisemmista solunsalpaajahoidoista, immunoterapiasta, sädehoidosta tai mistä tahansa muusta hoitomuodosta ennen tähän tutkimukseen osallistumista.

Myelosuppressiivinen kemoterapia – Potilaiden on täytynyt saada viimeinen annos tunnettua myelosuppressiivista syöpähoitoa vähintään 21 päivää ennen osallistumista tai vähintään 42 päivää nitrosourea-hoidon yhteydessä.

Biologinen tekijä: Potilaan on täytynyt toipua kaikista aineeseen mahdollisesti liittyvistä akuutista toksisuudesta ja saada viimeinen biologisen aineen annoksensa ≥ 7 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän.

Monoklonaalinen vasta-ainehoito ja aineet, joiden puoliintumisaika tunnetaan pidentyneenä: Vähintään kolmen puoliintumisajan on oltava kulunut ennen rekisteröintiä.

Säteily --

Potilaiden on täytynyt saada viimeinen osa:

Kraniospinaalinen säteilytys (>24 Gy) tai koko kehon säteilytys tai säteilytys yli 50 % lantiosta > 3 kuukautta ennen ilmoittautumista.

Fokaalinen säteilytys > 6 viikkoa ennen ilmoittautumista Paikallinen palliatiivinen säteilytys (pieni portti) ≥ 4 viikkoa

Autologinen kantasolusiirto – Potilaan on oltava ≥ 6 kuukautta autologisesta luuytimen/kantasolusiirrosta ennen rekisteröintiä, ja hänen CD4-arvonsa on yli 200/mm3.

Leikkaus – Potilaiden on oltava vähintään 4 viikkoa (28 päivää) suuresta leikkauksesta ja täysin toipuneet kaikista aikaisemman kirurgisen toimenpiteen akuuteista vaikutuksista.

• Naisten ja vähemmistöjen osallisuus - Sekä miehet että naiset kaikista roduista ja etnisistä ryhmistä ovat kelvollisia tähän tutkimukseen
• Neurologinen tila – Potilailla, joilla on neurologisia puutteita, tulee olla vakaina vähintään 1 viikon ajan ennen ilmoittautumista.

Potilaita, joilla on kohtaushäiriöitä, voidaan ottaa mukaan, jos kohtaukset ovat hyvin hallinnassa.

• Suorituskyvyn tila – Karnofsky Performance Scale (KPS yli 16-vuotiaille) tai Lansky Performance Score (LPS ≤ 16-vuotiaille) arvioituna kahden viikon sisällä ilmoittautumisesta on oltava ≥ 60. Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään neurologisten vajeiden vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituspisteiden arvioimiseksi.

• Elintoiminta --

Potilailla on oltava riittävä elinten ja luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 x 109 solua/l Verihiutaleet ≥ 100 x 109 solua/l (ei tuettua, määritellään, ettei verihiutaleiden siirtoa ole 7 vuorokauden sisällä) Hemoglobiini ≥ 8 g/dl (voi saada verensiirrot) Kokonaisbilirubiini ≤ 1.5 kertaa laitos normaalin yläraja (ULN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN) Albumiini ≥ 3 g/dl Seerumin kreatiniini iän/sukupuolen perusteella, kuten alla on mainittu. Potilaat, jotka eivät täytä alla olevia kriteerejä, mutta joiden 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma tai GFR (radioisotooppi tai iotalamaatti) on ≥ 70 ml/min/1,73 m2 ovat tukikelpoisia.

Ikä Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl) 1 - < 2 vuotta 0,6, 0,6 (M, F); 2 - < 6 vuotta 0,8, 0,8 (M, F); 6 - < 10 vuotta 1, 1 (M, F); 10 - < 13 vuotta 1,2, 1,2 (M, F); 13 - < 16 vuotta 1,5, 1,4 (M, F); ≥ 16 vuotta 1,7, 1,4 (M, F).

• Sydämen toiminta: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) > 50 % EKG:n QTc ≤ 450 msek

• Keuhkotoiminta: Happisaturaatio pulssioksimetrialla mitattuna on > 93 % huoneilmasta, eikä levossa ole merkkejä hengenahdistuksesta

• Kasvutekijät – Potilaiden on oltava poissa kaikista pesäkkeitä muodostavista kasvutekijöistä vähintään 1 viikon ajan ennen osallistumista (eli filgrastiimi, sargramostiimi tai erytropoietiini). Kahden viikon on oltava kulunut, jos potilaat ovat saaneet PEG-valmisteita.

• Raskaus - Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti.
• Raskauden ehkäisy – Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten ja miespuolisten koehenkilöiden tulee käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä (tai pidättäytyä seksuaalisesta toiminnasta) APX005M-hoidon aikana ja 30 päivän ajan hoidon jälkeen.
• Tietoinen suostumus – Potilas tai vanhempi/huoltaja ymmärtää suostumuksen ja on valmis allekirjoittamaan kirjallisen tietoisen suostumusasiakirjan laitoksen ohjeiden mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

• Samanaikainen sairaus – Potilaat, joilla on kliinisesti merkitsevä systeeminen sairaus (vakavat infektiot asteen ≥ 2 tai merkittävä sydämen, keuhkojen, maksan tai muiden elinten toimintahäiriö), jotka tutkijan mielestä vaarantaisivat potilaan kyvyn sietää protokollahoitoa. ne aiheuttavat lisäriskiä myrkyllisyydelle tai häiritsevät tutkimusmenettelyjä tai -tuloksia.

Potilaat, joilla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain, paitsi potilaat, joilla on sekundaarinen aivokasvain, jos potilaan ensimmäinen pahanlaatuinen kasvain on ollut remissiossa vähintään 5 vuotta hoidon päättymisestä.

• Samanaikainen hoito – Potilaat, jotka saavat mitä tahansa muuta syövänvastaista tai tutkittavaa lääkehoitoa.

Potilaat, jotka tarvitsevat systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (suurempi kuin fysiologinen korvaus, määritelty deksametasoniksi 0,75 mg/m2/vrk) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta, suljetaan pois. Potilaita, jotka tarvitsevat keuhkoputkia laajentavien tai paikallisten steroidi-injektioiden ajoittain käyttöä, ei kuitenkaan suljeta pois tutkimuksesta. Katso kohdasta 5.3 luettelo hyväksytyistä ja ei-hyväksyttävistä samanaikaisista lääkkeistä sekä raportointivaatimuksista.

• Suuren kasvaimen esiintyminen --

Potilaat, joilla on kuvantamisessa suuri kasvain, eivät ole tukikelpoisia. Suuri kasvain määritellään seuraavasti:

Kasvain, jossa on merkkejä epäselän tyrästä tai keskilinjan siirrosta Kasvain, jolla on tutkijan mielestä merkittävä massavaikutus

• Allergia – Potilaat, joilla on ollut vaikea (aste ≥ 3) yliherkkyysreaktio monoklonaaliselle vasta-aineelle, eivät ole tukikelpoisia.
• Allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto – Potilaat, jotka ovat saaneet allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron, eivät ole tukikelpoisia.
• Autoimmuunisairaudet – Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai dokumentoitu autoimmuunisairaus/-oireyhtymä, joka vaatii jatkuvaa systeemistä steroideja tai systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä, paitsi potilaat, joilla on vitiligo tai hyvin hallinnassa oleva astma/atopia Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on vakaa hormonikorvaushoidolla tai Sjogrenin oireyhtymä
• Osallistumiskyvyttömyys – Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät halua tai pysty palaamaan vaadituille seurantakäynneille tai hankkimaan seurantatutkimuksia, jotka ovat tarpeen hoidon toksisuuden arvioimiseksi tai lääkkeen antosuunnitelman, muiden tutkimusmenetelmien ja opiskelurajoituksia.
• Verenvuotohäiriö – Potilaat, joilla on tunnettu koagulopatia tai verenvuotodiateesi tai jotka tarvitsevat systeemistä antikoagulanttia, eivät ole tukikelpoisia.
• Raskaus - Naispotilaat eivät saa olla raskaana tai imettää.