Az APX005M I. fázisú vizsgálata gyermekkori központi idegrendszeri daganatokban

Bevételi kritériumok:

• Diagnózis – 1. réteg: Kiújuló vagy refrakter elsődleges rosszindulatú központi idegrendszeri daganatos betegek Olyan betegek, akiknek szövettanilag igazolt, primer rosszindulatú, nem agytörzsi központi idegrendszeri daganata van (kivéve a DIPG-betegeket), amely visszatérő, progresszív vagy refrakter. Minden daganat szövettani verifikációjával kell rendelkezni a diagnózis vagy a kiújulás időpontjában, kivéve azokat a betegeket, akiknél marker (+) központi idegrendszeri csírasejtes daganat van.

2. réteg: Újonnan diagnosztizált DIPG-betegek (felfüggesztésben a gyermekkori RP2D megállapításáig az 1. rétegben) A diffúz intrinsic pontine gliomában (DIPG) szenvedő betegek a sugárterápia befejezése után 6-14 héttel jogosultak a kezelésre, ha nincs bizonyítékuk. a progresszióról. Azok a betegek, akiknek újonnan diagnosztizált DIPG-je van, azaz olyan daganatok, amelyeknek epicentruma pontine és a híd 2/3-a vagy több diffúz érintettsége van, szövettani megerősítés nélkül jogosultak a vizsgálatra. Azok a pontin tumoros betegek, akik nem felelnek meg ezeknek a kritériumoknak, vagy nem tekinthetők tipikus intrinsic pontine gliomának, csak akkor jogosultak, ha a daganatokról biopsziát vettek, és (1) bizonyítottan anaplasztikus astrocytoma, glioblastoma multiforme, gliosarcoma, anaplasztikus kevert glióma vagy fibrilláris asztrocitóma vagy (2) hisztonmutációja jellemzően a DIPG-ben látható. Disszeminált betegségben szenvedő betegek nem jogosultak, és gerinc MRI-t kell végezni, ha a kezelőorvos disszeminált betegségre gyanakszik.

• Rendelkezésre álló pre-trial tumorszövet – 1. réteg: A visszatérő vagy refrakter elsődleges rosszindulatú központi idegrendszeri daganatos betegeknek megfelelő pre-trial fagyasztott vagy FFPE tumoranyaggal (legalább 10 festetlen tárgylemez) kell rendelkezésre állniuk a tumormutációs terhelési vizsgálatokhoz (9.1. szakasz). 5).

2. réteg: Azokat a DIPG-ben szenvedő betegeket, akiknél a vizsgálat előtti tumorszövet áll rendelkezésre, szövetet kell benyújtani; ez azonban nem szükséges a jogosultsághoz.

• Életkor – A betegnek ≥ 1 és ≤ 21 évesnek kell lennie a felvétel időpontjában.
• Korábbi terápia – újonnan diagnosztizált DIPG-betegek A betegek a sugárkezelésen kívül nem részesültek korábbi központi idegrendszeri rosszindulatú daganatuk kezelésére.

Refrakter/Recurrens betegek A betegeknek fel kell gyógyulniuk az összes korábbi kemoterápia, immunterápia, sugárterápia vagy bármely más kezelési mód akut, kezeléssel összefüggő toxicitásaiból (amelyek < 1-es fokozatúak) voltak, mielőtt ebbe a vizsgálatba belépnének.

Mieloszuppresszív kemoterápia – A betegeknek legalább 21 nappal a felvétel előtt, vagy nitrozoura esetén legalább 42 nappal meg kell kapniuk az ismert mieloszuppresszív rákellenes kezelés utolsó adagját.

Biológiai ágens: A betegnek fel kell gyógyulnia minden akut toxicitásból, amely potenciálisan az ágenshez kapcsolódik, és a vizsgálatba való felvétel előtt ≥ 7 nappal megkapta az utolsó dózist a biológiai szerből.

Azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 7 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert.

Monoklonális antitest-kezelés és ismert, megnyúlt felezési idejű szerek: Legalább három felezési időnek el kell telnie a felvétel előtt.

Sugárzás --

A betegeknek meg kellett kapniuk az utolsó részüket:

Craniospinalis besugárzás (>24Gy) vagy teljes test besugárzása, vagy a medence több mint 50%-ának besugárzása > 3 hónappal a felvétel előtt.

Fokális besugárzás > 6 héttel a felvétel előtt Helyi palliatív besugárzás (kis port) ≥4 hét

Autológ őssejt-transzplantáció – A páciensnek legalább 6 hónaposnak kell lennie az autológ csontvelő/őssejt-transzplantáció óta, és a CD4-szám 200/mm3 felett van.

Műtét – A betegeknek legalább 4 hét (28 nap) elteltével kell lenniük a nagyobb műtéttől, és teljesen felépülniük kell a korábbi sebészeti beavatkozás minden akut hatásából.

• Nők és kisebbségek bevonása – Minden rasszhoz és etnikai csoporthoz tartozó férfiak és nők egyaránt részt vehetnek ebben a vizsgálatban
• Neurológiai állapot – A neurológiai rendellenességben szenvedő betegeknek a beiratkozás előtt legalább 1 hétig stabilnak kell lenniük.

A görcsrohamban szenvedő betegek bevonhatók, ha a rohamok jól kontrolláltak.

• Teljesítmény állapota – a beiratkozást követő két héten belül értékelt Karnofsky teljesítményskálának (KPS 16 éves kor felett) vagy Lansky Performance Score (LPS ≤ 16 éves kor esetén) ≥ 60-nak kell lennie. Azok a betegek, akik neurológiai rendellenességek miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek minősülnek a teljesítménypontszám értékelése céljából.

• szervi funkció --

A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 x 109 sejt/l Thrombocyta ≥ 100 x 109 sejt/l (nem támogatott, definíció szerint 7 napon belül nincs vérlemezke-transzfúzió) Hemoglobin ≥ 8 g/dl (transzfúziót kaphat) Összes bilirubin ≤ intézményi 1.5 alkalommal a normál érték felső határa (ULN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3x a normál intézményi felső határa (ULN) Albumin ≥ 3 g/dl Szérum kreatinin az életkor/nem alapján, az alábbiak szerint. Olyan betegek, akik nem felelnek meg az alábbi kritériumoknak, de 24 órás kreatinin-clearance vagy GFR (radioizotóp vagy iothalamát) ≥ 70 ml/perc/1,73 m2 támogatható.

Életkor Maximális szérum kreatinin (mg/dl) 1 - < 2 év 0,6, 0,6 (M, F); 2 - < 6 év 0,8, 0,8 (M, F); 6 - < 10 év 1, 1 (M, F); 10 - < 13 év 1,2, 1,2 (M, F); 13 - < 16 év 1,5, 1,4 (M, F); ≥ 16 év 1,7, 1,4 (M, F).

• Szívműködés: bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) > 50% EKG QTc ≤ 450 msec

• Tüdőfunkció: A pulzoximetriával mért oxigéntelítettség > 93% szobalevegőn, és nyugalmi nehézlégzésre nincs bizonyíték

• Növekedési faktorok – A betegeknek minden kolóniaképző növekedési faktort (pl. filgrasztim, sargramostim vagy eritropoetin) legalább 1 hétig ki kell venniük a felvétel előtt. 2 hétnek el kell telnie, ha a betegek PEG készítményeket kaptak.

• Terhesség állapota – A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztnek kell lennie.
• Terhesség megelőzése – A fogamzóképes korú női alanyoknak és a férfiaknak hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk (vagy tartózkodniuk kell a szexuális tevékenységtől) az APX005M-kezelés alatt és a kezelést követő 30 napig.
• Tájékozott beleegyezés – A beteg vagy a szülő/gondviselő képes megérteni a beleegyezést, és hajlandó aláírni egy írásos beleegyező nyilatkozatot az intézményi irányelveknek megfelelően.

Kizárási kritériumok:

• Párhuzamos betegség – bármely klinikailag jelentős, nem összefüggő szisztémás betegségben szenvedő betegek (súlyos fertőzés ≥ 2 vagy jelentős szív-, tüdő-, máj- vagy egyéb szervi diszfunkció), amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetné a beteg protokoll terápia tolerálhatóságát. további kockázatot jelentenek a toxicitás szempontjából, vagy befolyásolnák a vizsgálati eljárásokat vagy eredményeket.

Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel, kivéve azokat a másodlagos agydaganatban szenvedő betegeket, akiknél a beteg első rosszindulatú daganata a kezelés befejezésétől számított legalább 5 évig remisszióban van.

• Egyidejű terápia – olyan betegek, akik bármilyen más rákellenes vagy vizsgált gyógyszeres kezelésben részesülnek.

Kizárják azokat a betegeket, akiknek szisztémás kezelésre van szükségük kortikoszteroidokkal (a fiziológiás pótlásnál nagyobb, dexametazon 0,75 mg/m2/nap), vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Mindazonáltal nem zárják ki a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek időszakos hörgőtágítók vagy helyi szteroid injekciók alkalmazására van szükségük. Kérjük, olvassa el az 5.3 pontot az elfogadható és nem elfogadható egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek listájáért, valamint a jelentési követelményekért.

• Terjedelmes daganat jelenléte --

Azok a betegek, akiknél a képalkotó nagy kiterjedésű daganat van, nem jogosultak. A terjedelmes daganat meghatározása a következő:

Daganat, amelynél bármilyen jele van unkális sérvnek vagy középvonali eltolódásnak Olyan daganat, amely a helyszíni kutató véleménye szerint jelentős tömeghatást mutat

• Allergia – Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében súlyos (≥ 3. fokozatú) túlérzékenységi reakció szerepel monoklonális antitesttel szemben, nem alkalmazhatók.
• Allogén vérképző őssejt-transzplantáció – Azok a betegek, akik allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáción estek át, nem jogosultak.
• Autoimmun betegségek – Aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek, vagy olyan autoimmun betegség/szindróma dokumentált anamnézisében, amely folyamatos szisztémás szteroidok vagy szisztémás immunszuppresszív szerek szedését igényli, kivéve a vitiligós vagy jól kontrollált asztmában/atópiában szenvedő betegeket. Hormonpótlásra stabil hypothyreosisban vagy Sjogren-szindrómában szenvedő betegek
• Részvételi képtelenség – Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nem hajlandók vagy nem tudnak visszatérni a szükséges utóellenőrzésre, vagy olyan nyomon követési vizsgálatokat végezni, amelyek szükségesek a terápia toxicitásának értékeléséhez, vagy a gyógyszeradagolási tervhez, egyéb vizsgálati eljárásokhoz, és tanulmányi korlátozások.
• Vérzési rendellenesség – Azok a betegek, akiknek ismert koagulopátiája vagy vérzéses diathesise, vagy szisztémás véralvadásgátló gyógyszert igényelnek, nem jogosultak.
• Terhesség állapota – A nőbetegek nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak.