Estudio de fase I de APX005M en tumores pediátricos del SNC

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico -- Estrato 1: Pacientes con tumor maligno primario del SNC recurrente o refractario Pacientes con un diagnóstico confirmado histológicamente de un tumor maligno primario del SNC fuera del tronco encefálico (excluidos los pacientes con DIPG) que es recurrente, progresivo o refractario. Todos los tumores deben tener verificación histológica en el momento del diagnóstico o de la recurrencia, excepto los pacientes con tumores de células germinales del SNC con marcador (+).

Estrato 2: Pacientes DIPG recién diagnosticados (en espera hasta que se haya establecido RP2D pediátrica en el Estrato 1) Los pacientes con gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPG) serán elegibles de 6 a 14 semanas después de completar la radioterapia si no tienen ninguna evidencia de progresión Los pacientes con DIPG recién diagnosticados, definidos como tumores con epicentro pontino y compromiso difuso de 2/3 o más de la protuberancia, son elegibles sin confirmación histológica. Los pacientes con tumores pontinos que no cumplan con estos criterios o que no se consideren gliomas pontinos intrínsecos típicos solo serán elegibles si los tumores han sido sometidos a una biopsia y (1) se ha demostrado que son un astrocitoma anaplásico, glioblastoma multiforme, gliosarcoma, glioma mixto anaplásico o astrocitoma fibrilar o (2) tienen una mutación de histona que se ve típicamente en DIPG. Los pacientes con enfermedad diseminada no son elegibles, y se debe realizar una resonancia magnética de la columna si el médico tratante sospecha la enfermedad diseminada.

• Tejido tumoral previo al ensayo disponible -- Estrato 1: Los pacientes con tumores malignos primarios del SNC recurrentes o refractarios deben tener suficiente material tumoral congelado o FFPE previo al ensayo (mínimo de 10 portaobjetos sin teñir) disponible para su uso en los estudios de carga de mutación tumoral (sección 9.1. 5).

Estrato 2: los pacientes con DIPG que tienen tejido tumoral previo al ensayo disponible deben enviar tejido; sin embargo, esto no es necesario para la elegibilidad.

• Edad: el paciente debe tener ≥ 1 y ≤ 21 años de edad en el momento de la inscripción.
• Terapia previa: pacientes con DIPG recién diagnosticados Los pacientes no deben haber recibido ninguna terapia previa para el tratamiento de su neoplasia maligna del SNC actual que no sea radioterapia.

Pacientes refractarios/recurrentes Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento (definidas como < grado 1) de toda la quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o cualquier otra modalidad de tratamiento anterior antes de ingresar a este estudio.

Quimioterapia mielosupresora: los pacientes deben haber recibido su última dosis de terapia anticancerosa mielosupresora conocida al menos 21 días antes de la inscripción o al menos 42 días si se trata de nitrosourea.

Agente biológico: el paciente debe haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda potencialmente relacionada con el agente y haber recibido su última dosis del agente biológico ≥ 7 días antes de la inscripción en el estudio.

Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos.

Tratamiento con anticuerpos monoclonales y agentes con vidas medias prolongadas conocidas: deben haber transcurrido al menos tres vidas medias antes de la inscripción.

Radiación --

Los pacientes deben haber tenido su última fracción de:

Irradiación craneoespinal (>24 Gy) o irradiación corporal total o radiación a más del 50 % de la pelvis > 3 meses antes de la inscripción.

Irradiación focal >6 semanas antes de la inscripción Irradiación paliativa local (puerto pequeño) ≥4 semanas

Trasplante autólogo de células madre: el paciente debe tener ≥ 6 meses desde el trasplante autólogo de médula ósea/células madre antes de la inscripción y tener recuentos de CD4 superiores a 200/mm3.

Cirugía: los pacientes deben tener al menos 4 semanas (28 días) de una cirugía mayor y estar completamente recuperados de todos los efectos agudos de la intervención quirúrgica previa.

• Inclusión de mujeres y minorías: tanto hombres como mujeres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este estudio
• Estado neurológico: los pacientes con déficits neurológicos deben tener déficits estables durante un mínimo de 1 semana antes de la inscripción.

Los pacientes con trastornos convulsivos pueden inscribirse si las convulsiones están bien controladas.

• Estado de rendimiento: la escala de rendimiento de Karnofsky (KPS para > 16 años) o la puntuación de rendimiento de Lansky (LPS para ≤ 16 años) evaluada dentro de las dos semanas posteriores a la inscripción debe ser ≥ 60. Los pacientes que no pueden caminar debido a deficiencias neurológicas, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• Función de órganos --

Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula ósea, como se define a continuación:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 109 células/L Plaquetas ≥ 100 x 109 células/L (sin apoyo, definido como sin transfusión de plaquetas en 7 días) Hemoglobina ≥ 8 g/dL (puede recibir transfusiones) Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces institucional límite superior de normalidad (LSN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x límite superior institucional de normalidad (LSN) Albúmina ≥ 3 g/dl Creatinina sérica basada en la edad/género como se indica a continuación. Pacientes que no cumplen con los criterios a continuación pero tienen un aclaramiento de creatinina o GFR (radioisótopo o iotalamato) de 24 horas ≥ 70 ml/min/1,73 m2 son elegibles.

Edad Creatinina sérica máxima (mg/dL) 1 a < 2 años 0,6, 0,6 (M, F); 2 a < 6 años 0,8, 0,8 (M, F); 6 a < 10 años 1, 1 (M, F); 10 a < 13 años 1,2, 1,2 (M, F); 13 a < 16 años 1,5, 1,4 (M, F); ≥ 16 años 1,7, 1,4 (M, F).

• Función cardíaca: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 50 % ECG QTc ≤ 450 ms

• Función pulmonar: la saturación de oxígeno medida por oximetría de pulso es > 93 % con aire ambiente y no hay evidencia de disnea en reposo

• Factores de crecimiento: los pacientes deben estar sin todos los factores de crecimiento formadores de colonias durante al menos 1 semana antes de la inscripción (es decir, filgrastim, sargramostim o eritropoyetina). Deben haber transcurrido 2 semanas si los pacientes recibieron formulaciones de PEG.

• Estado de embarazo: las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa.
• Prevención del embarazo: las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar métodos anticonceptivos efectivos (o abstenerse de la actividad sexual) mientras reciben tratamiento con APX005M y durante los 30 días posteriores al tratamiento.
• Consentimiento informado: el paciente o el padre/tutor puede comprender el consentimiento y está dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad concurrente -- Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (infecciones graves Grado ≥ 2 o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática u otro órgano), que en opinión del investigador comprometería la capacidad del paciente para tolerar la terapia del protocolo, poner en riesgo adicional de toxicidad o interferiría con los procedimientos o resultados del estudio.

Pacientes con antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna, excepto pacientes con un tumor cerebral secundario si la primera neoplasia maligna del paciente ha estado en remisión durante al menos 5 años desde el final del tratamiento.

• Terapia concurrente: pacientes que están recibiendo cualquier otra terapia contra el cáncer o con medicamentos en investigación.

Se excluirán los pacientes que requieran tratamiento sistémico con corticosteroides (más que el reemplazo fisiológico, definido como dexametasona 0,75 mg/m2/día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Sin embargo, los pacientes que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Consulte la sección 5.3 para obtener una lista de medicamentos concomitantes aceptables e inaceptables, así como los requisitos de notificación.

• Presencia de tumor voluminoso --

Los pacientes con tumor voluminoso en las imágenes no son elegibles. Tumor voluminoso se define como:

Tumor con cualquier evidencia de hernia uncal o desviación de la línea media Tumor que, en opinión del investigador del sitio, muestra un efecto de masa significativo

• Alergia: los pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave (Grado ≥ 3) a un anticuerpo monoclonal no son elegibles.
• Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas: los pacientes que han recibido un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas no son elegibles.
• Enfermedades autoinmunes -- Pacientes con enfermedad autoinmune activa o historial documentado de enfermedad/síndrome autoinmune que requiere esteroides sistémicos continuos o agentes inmunosupresores sistémicos, excepto Pacientes con vitíligo o asma/atopia bien controlada Pacientes con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren
• Incapacidad para participar: pacientes que, en opinión del investigador, no desean o no pueden regresar para las visitas de seguimiento requeridas u obtener los estudios de seguimiento requeridos para evaluar la toxicidad de la terapia o cumplir con el plan de administración del medicamento, otros procedimientos del estudio y Restricciones de estudio.
• Trastorno hemorrágico: los pacientes con coagulopatía conocida o diátesis hemorrágica o que requieran el uso de medicamentos anticoagulantes sistémicos no son elegibles.
• Estado de embarazo: las pacientes femeninas no deben estar embarazadas ni amamantando.