Fase I-studie av APX005M i pediatriske CNS-svulster

Inklusjonskriterier:

• Diagnose -- Stratum 1: Residiverende eller refraktære primære maligne CNS-svulsterpasienter Pasienter med en histologisk bekreftet diagnose av en primær malign ikke-hjernestamme CNS-svulst (unntatt DIPG-pasienter) som er tilbakevendende, progressiv eller refraktær. Alle svulster må ha histologisk verifisering enten på tidspunktet for diagnose eller ved tilbakefall, bortsett fra pasienter med markør (+) CNS-kimcelletumorer.

Stratum 2: Nydiagnostiserte DIPG-pasienter (på vent til pediatrisk RP2D er etablert i Stratum 1) Pasienter med diffuse intrinsic pontine gliomer (DIPGs) vil være kvalifisert 6 til 14 uker etter fullført strålebehandling hvis de ikke har noen bevis av progresjon. Pasienter med nylig diagnostiserte DIPG-er, definert som svulster med et pontinert episenter og diffus involvering av 2/3 eller flere av ponsene, er kvalifisert uten histologisk bekreftelse. Pasienter med pontine svulster som ikke oppfyller disse kriteriene eller som ikke anses å være typiske iboende pontine gliomer vil kun være kvalifisert dersom svulstene er biopsiert og (1) er påvist å være et anaplastisk astrocytom, glioblastoma multiforme, gliosarkom, anaplastisk blandet gliom eller fibrillært astrocytom eller (2) har en histonmutasjon som vanligvis sees i DIPG. Pasienter med disseminert sykdom er ikke kvalifisert, og MR av ryggraden må utføres ved mistanke om disseminert sykdom av behandlende lege.

• Tilgjengelig svulstvev før forsøk -- Stratum 1: Residiverende eller refraktære primære maligne CNS-svulsterpasienter må ha tilstrekkelig frosset eller FFPE-svulstmateriale før forsøk (minimum 10 ufargede objektglass) tilgjengelig for bruk i tumormutasjonsbelastningsstudiene (avsnitt 9.1. 5).

Stratum 2: Pasienter med DIPG som har pre-trial tumorvev tilgjengelig, blir bedt om å sende inn vev; Dette er imidlertid ikke nødvendig for å være kvalifisert.

• Alder -- Pasienten må være ≥ 1 og ≤ 21 år på registreringstidspunktet.
• Tidligere terapi -- Nydiagnostiserte DIPG-pasienter Pasienter må ikke ha mottatt noen tidligere behandling for behandling av deres nåværende CNS-malignitet annet enn strålebehandling.

Refraktære/residiverende pasienter Pasienter må ha kommet seg etter de akutte behandlingsrelaterte toksisitetene (definert som < grad 1) av all tidligere kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller annen behandlingsmodalitet før de går inn i denne studien.

Myelosuppressiv kjemoterapi -- Pasienter må ha mottatt sin siste dose med kjent myelosuppressiv antikreftbehandling minst 21 dager før påmelding eller minst 42 dager hvis nitrosourea.

Biologisk agens: Pasienten må ha kommet seg etter enhver akutt toksisitet som potensielt er relatert til midlet og fått sin siste dose av det biologiske middelet ≥ 7 dager før studieregistrering.

For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår.

Monoklonal antistoffbehandling og midler med kjent forlenget halveringstid: Minst tre halveringstider må ha gått før innmelding.

Stråling --

Pasienter må ha hatt sin siste brøkdel av:

Kraniospinal bestråling (>24Gy) eller bestråling av hele kroppen eller stråling til mer enn 50 % av bekkenet > 3 måneder før registrering.

Fokal bestråling >6 uker før innmelding Lokal palliativ bestråling (liten havn) ≥4 uker

Autolog stamcelletransplantasjon -- Pasienten må være ≥ 6 måneder siden autolog benmargs-/stamcelletransplantasjon før registrering og ha CD4-tall over 200/mm3.

Kirurgi -- Pasienter må være minst 4 uker (28 dager) fra større operasjon og fullstendig restituert etter alle akutte effekter av tidligere kirurgisk inngrep.

• Inkludering av kvinner og minoriteter -- Både menn og kvinner av alle raser og etniske grupper er kvalifisert for denne studien
• Nevrologisk status -- Pasienter med nevrologiske mangler bør ha underskudd som er stabile i minimum 1 uke før innmelding.

Pasienter med anfallsforstyrrelser kan bli registrert hvis anfallene er godt kontrollert.

• Ytelsesstatus -- Karnofsky Performance Scale (KPS for > 16 år) eller Lansky Performance Score (LPS for ≤ 16 år) vurdert innen to uker etter påmelding må være ≥ 60. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av nevrologiske mangler, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

• Organfunksjon --

Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon som definert nedenfor:

Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 x 109 celler/L Blodplater ≥ 100 x 109 celler/L (ikke støttet, definert som ingen blodplatetransfusjon innen 7 dager) Hemoglobin ≥ 8 g/dL (kan motta transfusjoner) Totalt bilirubin ≤ institusjonell øvre normalgrense (ULN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) Albumin ≥ 3 g/dl Serumkreatinin basert på alder/kjønn som angitt nedenfor. Pasienter som ikke oppfyller kriteriene nedenfor, men som har 24 timers kreatininclearance eller GFR (radioisotop eller iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 er kvalifisert.

Alder Maksimal serumkreatinin (mg/dL) 1 til < 2 år 0,6, 0,6 (M, F); 2 til < 6 år 0,8, 0,8 (M, F); 6 til < 10 år 1, 1 (M, F); 10 til < 13 år 1,2, 1,2 (M, F); 13 til < 16 år 1,5, 1,4 (M, F); ≥ 16 år 1,7, 1,4 (M, K).

• Hjertefunksjon: venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) > 50 % EKG QTc ≤ 450 msek.

• Lungefunksjon: Oksygenmetning målt ved pulsoksymetri er > 93 % på romluft og ingen tegn på dyspné i hvile

• Vekstfaktorer -- Pasienter må være fri for alle kolonidannende vekstfaktor(er) i minst 1 uke før registrering (dvs. filgrastim, sargramostim eller erytropoietin). 2 uker må ha gått dersom pasienter fikk PEG-formuleringer.

• Graviditetsstatus -- Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest.
• Graviditetsforebygging -- Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder og mannlige forsøkspersoner bør bruke effektive prevensjonsmetoder (eller avstå fra seksuell aktivitet) mens de behandles med APX005M og i 30 dager etter behandling.
• Informert samtykke -- Pasienten eller forelderen/foresatte er i stand til å forstå samtykket og er villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument i henhold til institusjonelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig sykdom -- Pasienter med enhver klinisk signifikant urelatert systemsykdom (alvorlige infeksjoner grad ≥ 2 eller signifikant hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunksjoner), som etter etterforskerens oppfatning ville kompromittere pasientens evne til å tolerere protokollbehandling, dem med ytterligere risiko for toksisitet eller ville forstyrre studieprosedyrene eller resultatene.

Pasienter med en historie med annen malignitet, unntatt pasienter med sekundær hjernesvulst dersom pasientens første malignitet har vært i remisjon i minst 5 år fra avsluttet behandling.

• Samtidig terapi -- Pasienter som får annen kreftbehandling eller legemiddelbehandling.

Pasienter som trenger systemisk behandling med enten kortikosteroider (større enn fysiologisk erstatning, definert som deksametason 0,75 mg/m2/dag) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamenter vil bli ekskludert. Pasienter som krever intermitterende bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil imidlertid ikke bli ekskludert fra studien. Se avsnitt 5.3 for en liste over akseptable og uakseptable samtidige medisiner samt rapporteringskrav.

• Tilstedeværelse av voluminøs svulst --

Pasienter med voluminøs svulst på bildediagnostikk er ikke kvalifisert. Stor svulst er definert som:

Tumor med tegn på ukal herniering eller midtlinjeforskyvning Tumor som etter stedsforskerens oppfatning viser betydelig masseeffekt

• Allergi -- Pasienter med en historie med alvorlig (grad ≥ 3) overfølsomhetsreaksjon mot et monoklonalt antistoff er ikke kvalifisert.
• Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon -- Pasienter som har mottatt allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon er ikke kvalifisert.
• Autoimmune sykdommer -- Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller dokumentert historie med autoimmun sykdom/syndrom som krever pågående systemiske steroider eller systemiske immunsuppressive midler, unntatt pasienter med vitiligo eller godt kontrollert astma/atopi Pasienter med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjøgrens syndrom
• Manglende evne til å delta -- Pasienter som etter etterforskerens mening er uvillige eller ute av stand til å returnere for nødvendige oppfølgingsbesøk eller få oppfølgingsstudier som kreves for å vurdere toksisitet til terapi eller for å overholde legemiddeladministrasjonsplanen, andre studieprosedyrer, og studiebegrensninger.
• Blødningsforstyrrelse -- Pasienter med kjent koagulopati eller blødningsdiatese eller krever bruk av systemisk antikoagulerende medisin er ikke kvalifisert.
• Graviditetsstatus -- Kvinnelige pasienter må ikke være gravide eller ammende.