Fas I-studie av APX005M i pediatriska CNS-tumörer

Inklusionskriterier:

• Diagnos -- Stratum 1: Återkommande eller refraktär primära maligna CNS-tumörpatienter Patienter med en histologiskt bekräftad diagnos av en primär malign icke-hjärnstammens CNS-tumör (exklusive DIPG-patienter) som är återkommande, progressiv eller refraktär. Alla tumörer måste ha histologisk verifiering antingen vid tidpunkten för diagnos eller återfall förutom patienter med markör (+) CNS-könscellstumörer.

Stratum 2: Nydiagnostiserade DIPG-patienter (on-hold tills pediatrisk RP2D har etablerats i Stratum 1) Patienter med diffusa intrinsic pontine gliom (DIPGs) kommer att vara berättigade 6 till 14 veckor efter avslutad strålbehandling om de inte har några bevis av progression. Patienter med nyligen diagnostiserade DIPGs, definierade som tumörer med ett pontiniskt epicentrum och diffus involvering av 2/3 eller fler av pons, är berättigade utan histologisk bekräftelse. Patienter med pontintumörer som inte uppfyller dessa kriterier eller som inte anses vara typiska intrinsiska pontingliom kommer endast att vara berättigade om tumörerna har biopsierats och (1) har bevisats vara ett anaplastiskt astrocytom, glioblastoma multiforme, gliosarkom, anaplastiskt blandat gliom eller fibrillärt astrocytom eller (2) har en histonmutation som vanligtvis ses i DIPG. Patienter med spridd sjukdom är inte berättigade, och MRT av ryggraden måste utföras om spridd sjukdom misstänks av den behandlande läkaren.

• Tillgänglig tumörvävnad före prövning -- skikt 1: Återkommande eller refraktär primära maligna CNS-tumörpatienter måste ha adekvat fryst eller FFPE-tumörmaterial före prövning (minst 10 ofärgade objektglas) tillgängligt för användning i tumörmutationsbelastningsstudierna (avsnitt 9.1). 5).

Stratum 2: Patienter med DIPG som har tillgänglig tumörvävnad före prövning ombeds att lämna in vävnad; detta krävs dock inte för behörighet.

• Ålder -- Patienten måste vara ≥ 1 och ≤ 21 år vid tidpunkten för inskrivningen.
• Tidigare terapi -- Nydiagnostiserade DIPG-patienter Patienter får inte ha fått någon tidigare terapi för behandling av sin nuvarande CNS-malignitet förutom strålbehandling.

Refraktära/återkommande patienter Patienter måste ha återhämtat sig från de akuta behandlingsrelaterade toxiciteterna (definierade som < grad 1) av all tidigare kemoterapi, immunterapi, strålbehandling eller någon annan behandlingsmodalitet innan de går in i denna studie.

Myelosuppressiv kemoterapi -- Patienter måste ha fått sin sista dos av känd myelosuppressiv anticancerbehandling minst 21 dagar före inskrivning eller minst 42 dagar om nitrosourea.

Biologiskt agens: Patienten måste ha återhämtat sig från eventuell akut toxicitet som potentiellt är relaterad till medlet och fått sin sista dos av det biologiska medlet ≥ 7 dagar före studieregistreringen.

För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa.

Monoklonal antikroppsbehandling och medel med känd förlängd halveringstid: Minst tre halveringstider måste ha förflutit före inskrivningen.

Strålning --

Patienterna måste ha haft sin sista bråkdel av:

Kraniospinal bestrålning (>24Gy) eller total kroppsbestrålning eller strålning till mer än 50 % av bäckenet > 3 månader före inskrivning.

Fokal bestrålning >6 veckor före inskrivning Lokal palliativ bestrålning (liten hamn) ≥4 veckor

Autolog stamcellstransplantation -- Patienten måste vara ≥ 6 månader sedan autolog benmärgs-/stamcellstransplantation före inskrivning och ha CD4-tal över 200/mm3.

Kirurgi -- Patienter måste vara minst 4 veckor (28 dagar) från större operation och helt återställda från alla akuta effekter av tidigare kirurgiskt ingrepp.

• Inkludering av kvinnor och minoriteter -- Både män och kvinnor av alla raser och etniska grupper är berättigade till denna studie
• Neurologisk status -- Patienter med neurologiska underskott bör ha underskott som är stabila i minst 1 vecka före inskrivning.

Patienter med anfallsstörningar kan inkluderas om anfallen är väl kontrollerade.

• Prestationsstatus -- Karnofsky Performance Scale (KPS för > 16 år) eller Lansky Performance Score (LPS för ≤ 16 års ålder) bedömd inom två veckor efter registreringen måste vara ≥ 60. Patienter som inte kan gå på grund av neurologiska underskott, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.

• Organfunktion --

Patienter måste ha adekvat organ- och benmärgsfunktion enligt definitionen nedan:

Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 x 109 celler/L Trombocyter ≥ 100 x 109 celler/L (ostödd, definieras som ingen blodplättstransfusion inom 7 dagar) Hemoglobin ≥ 8 g/dL (kan få transfusioner) Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger institutionell övre normalgräns (ULN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x institutionell övre normalgräns (ULN) Albumin ≥ 3 g/dl Serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt nedan. Patienter som inte uppfyller kriterierna nedan men som har 24 timmars kreatininclearance eller GFR (radioisotop eller iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 är berättigade.

Ålder Maximal serumkreatinin (mg/dL) 1 till < 2 år 0,6, 0,6 (M, F); 2 till < 6 år 0,8, 0,8 (M, F); 6 till < 10 år 1, 1 (M, F); 10 till < 13 år 1,2, 1,2 (M, F); 13 till < 16 år 1,5, 1,4 (M, F); ≥ 16 år 1,7, 1,4 (M, K).

• Hjärtfunktion: Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) > 50 % EKG QTc ≤ 450 ms

• Lungfunktion: Syremättnad mätt med pulsoximetri är > 93 % på rumsluften och inga tecken på dyspné i vila

• Tillväxtfaktorer -- Patienter måste vara borta från alla kolonibildande tillväxtfaktorer i minst 1 vecka före inskrivningen (dvs filgrastim, sargramostim eller erytropoietin). 2 veckor måste ha förflutit om patienter fått PEG-formuleringar.

• Graviditetsstatus -- Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest.
• Graviditetsprevention -- Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och manliga försökspersoner bör använda effektiva preventivmetoder (eller avstå från sexuell aktivitet) medan de behandlas med APX005M och i 30 dagar efter behandling.
• Informerat samtycke -- Patienten eller föräldern/vårdnadshavaren kan förstå samtycket och är villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke enligt institutionella riktlinjer.

Exklusions kriterier:

• Samtidig sjukdom -- Patienter med någon kliniskt signifikant orelaterade systemsjukdom (allvarliga infektioner Grad ≥ 2 eller betydande hjärt-, lung-, lever- eller andra organdysfunktioner), som enligt utredarens åsikt skulle äventyra patientens förmåga att tolerera protokollbehandling. dem med ytterligare risk för toxicitet eller skulle störa studieprocedurerna eller resultaten.

Patienter med någon annan malignitet i anamnesen, förutom patienter med en sekundär hjärntumör om patientens första malignitet har varit i remission i minst 5 år efter avslutad behandling.

• Samtidig terapi -- Patienter som får någon annan cancerbehandling eller läkemedelsbehandling.

Patienter som behöver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (större än fysiologisk ersättning, definierat som dexametason 0,75 mg/m2/dag) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet kommer att uteslutas. Patienter som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner kommer dock inte att uteslutas från studien. Se avsnitt 5.3 för en lista över acceptabla och oacceptabla samtidiga läkemedel samt rapporteringskrav.

• Förekomst av skrymmande tumör --

Patienter med skrymmande tumör på bildbehandling är inte berättigade. Skrymmande tumör definieras som:

Tumör med några tecken på okalt bråck eller mittlinjeförskjutning Tumör som enligt platsutredarens åsikt visar betydande masseffekt

• Allergi -- Patienter med en historia av allvarlig (grad ≥ 3) överkänslighetsreaktion mot en monoklonal antikropp är inte berättigade.
• Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation -- Patienter som har fått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation är inte berättigade.
• Autoimmuna sjukdomar -- Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller dokumenterad historia av autoimmun sjukdom/syndrom som kräver pågående systemiska steroider eller systemiska immunsuppressiva medel, förutom patienter med vitiligo eller välkontrollerad astma/atopi Patienter med hypotyreos stabil på hormonersättning eller Sjögrens syndrom
• Oförmåga att delta -- Patienter som enligt utredarens åsikt är ovilliga eller oförmögna att återvända för nödvändiga uppföljningsbesök eller få uppföljningsstudier som krävs för att bedöma toxicitet för terapi eller för att följa läkemedelsadministrationsplanen, andra studieprocedurer och studierestriktioner.
• Blödningsrubbning -- Patienter med en känd koagulopati eller blödningsdiates eller kräver användning av systemisk antikoagulantia är inte berättigade.
• Graviditetsstatus -- Kvinnliga patienter får inte vara gravida eller amma.