Estudo de Fase I de APX005M em Tumores Pediátricos do SNC

Critério de inclusão:

• Diagnóstico -- Estrato 1: Pacientes com tumor maligno primário do SNC recorrente ou refratário Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de tumor maligno primário não do tronco cerebral (excluindo pacientes com DIPG) que é recorrente, progressivo ou refratário. Todos os tumores devem ter verificação histológica no momento do diagnóstico ou recorrência, exceto pacientes com tumores de células germinativas do SNC marcador (+).

Estrato 2: Pacientes DIPG recém-diagnosticados (em espera até que RP2D pediátrico seja estabelecido no Estrato 1) Pacientes com gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPGs) serão elegíveis 6 a 14 semanas após a conclusão da radioterapia se não tiverem nenhuma evidência de progressão. Pacientes com DIPGs recém-diagnosticados, definidos como tumores com epicentro pontino e envolvimento difuso de 2/3 ou mais da ponte, são elegíveis sem confirmação histológica. Pacientes com tumores pontinos que não atendem a esses critérios ou não considerados gliomas pontinos intrínsecos típicos serão elegíveis apenas se os tumores tiverem sido biopsiados e (1) for comprovado que são astrocitoma anaplásico, glioblastoma multiforme, gliossarcoma, glioma anaplásico misto ou astrocitoma fibrilar ou (2) têm uma mutação de histona tipicamente observada em DIPG. Pacientes com doença disseminada não são elegíveis, e a ressonância magnética da coluna deve ser realizada se houver suspeita de doença disseminada pelo médico assistente.

• Tecido tumoral pré-teste disponível - Estrato 1: Pacientes com tumor maligno primário do SNC recorrente ou refratário devem ter material tumoral FFPE ou congelado pré-teste adequado (mínimo de 10 lâminas não coradas) disponível para uso nos estudos de carga de mutação tumoral (seção 9.1. 5).

Estrato 2: Pacientes com DIPG que têm tecido tumoral pré-julgamento disponível são solicitados a enviar tecido; no entanto, isso não é necessário para elegibilidade.

• Idade -- O paciente deve ter ≥ 1 e ≤ 21 anos de idade no momento da inscrição.
• Terapia anterior -- Pacientes com diagnóstico recente de DIPG Os pacientes não devem ter recebido nenhuma terapia anterior para o tratamento de sua malignidade do SNC atual além da radioterapia.

Pacientes refratários/recorrentes Os pacientes devem ter se recuperado das toxicidades agudas relacionadas ao tratamento (definidas como <grau 1) de todas as quimioterapias, imunoterapias, radioterapias anteriores ou qualquer outra modalidade de tratamento antes de entrarem neste estudo.

Quimioterapia mielossupressora -- Os pacientes devem ter recebido sua última dose de terapia anticancerígena mielossupressora conhecida pelo menos 21 dias antes da inscrição ou pelo menos 42 dias se nitrosourea.

Agente biológico: O paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente biológico ≥ 7 dias antes da inscrição no estudo.

Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos.

Tratamento com anticorpo monoclonal e agentes com meias-vidas prolongadas conhecidas: Pelo menos três meias-vidas devem ter decorrido antes da inscrição.

Radiação --

Os pacientes devem ter tido sua última fração de:

Irradiação cranioespinhal (>24Gy) ou irradiação total do corpo ou radiação para mais de 50% da pelve > 3 meses antes da inscrição.

Irradiação focal > 6 semanas antes da inscrição Irradiação paliativa local (pequena porta) ≥4 semanas

Transplante autólogo de células-tronco -- O paciente deve ter ≥ 6 meses desde o transplante autólogo de medula óssea/células-tronco antes da inscrição e ter contagens de CD4 acima de 200/mm3.

Cirurgia -- Os pacientes devem ter pelo menos 4 semanas (28 dias) de cirurgia de grande porte e estar totalmente recuperados de todos os efeitos agudos da intervenção cirúrgica anterior.

• Inclusão de mulheres e minorias -- Homens e mulheres de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este estudo
• Estado neurológico -- Pacientes com déficits neurológicos devem ter déficits estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes da inscrição.

Pacientes com distúrbios convulsivos podem ser inscritos se as convulsões estiverem bem controladas.

• Status de desempenho -- Escala de desempenho de Karnofsky (KPS para > 16 anos de idade) ou Pontuação de desempenho de Lansky (LPS para ≤ 16 anos de idade) avaliada dentro de duas semanas após a inscrição deve ser ≥ 60. Os pacientes que não conseguem andar devido a déficits neurológicos, mas que usam cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

• Função do órgão --

Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula óssea, conforme definido abaixo:

Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) ≥ 1,0 x 109 células/L Plaquetas ≥ 100 x 109 células/L (sem suporte, definido como ausência de transfusão de plaquetas em 7 dias) Hemoglobina ≥ 8 g/dL (pode receber transfusões) Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes institucional limite superior do normal (LSN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x limite superior institucional do normal (LSN) Albumina ≥ 3 g/dl Creatinina sérica com base na idade/sexo, conforme observado abaixo. Pacientes que não preenchem os critérios abaixo, mas apresentam depuração de creatinina de 24 horas ou TFG (radioisótopo ou iotalamato) ≥ 70 mL/min/1,73 m2 são elegíveis.

Idade Máxima Creatinina Sérica (mg/dL) 1 a < 2 anos 0,6, 0,6 (M, F); 2 a < 6 anos 0,8, 0,8 (M, F); 6 a < 10 anos 1, 1 (M, F); 10 a < 13 anos 1,2, 1,2 (M, F); 13 a < 16 anos 1,5, 1,4 (M, F); ≥ 16 anos 1,7, 1,4 (M, F).

• Função Cardíaca: Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) > 50% ECG QTc ≤ 450 mseg

• Função pulmonar: a saturação de oxigênio medida pela oximetria de pulso é > 93% em ar ambiente e nenhuma evidência de dispneia em repouso

• Fatores de crescimento -- Os pacientes devem estar sem todos os fatores de crescimento formadores de colônias por pelo menos 1 semana antes da inscrição (ou seja, filgrastim, sargramostim ou eritropoetina). Devem ter decorrido 2 semanas se os pacientes receberam formulações de PEG.

• Estado de Gravidez -- Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo.
• Prevenção da Gravidez -- Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino devem usar métodos contraceptivos eficazes (ou abster-se de atividade sexual) durante o tratamento com APX005M e por 30 dias após o tratamento.
• Consentimento informado -- O paciente ou pai/responsável é capaz de entender o consentimento e está disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais.

Critério de exclusão:

• Doença Concomitante -- Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecções graves Grau ≥ 2 ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outro órgão significativa), que na opinião do investigador comprometeria a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo, colocar eles correm um risco adicional de toxicidade ou interferem nos procedimentos ou resultados do estudo.

Pacientes com história de qualquer outra malignidade, exceto pacientes com tumor cerebral secundário se a primeira malignidade do paciente estiver em remissão por pelo menos 5 anos a partir do final do tratamento.

• Terapia Concomitante -- Pacientes que estão recebendo qualquer outra terapia anticancerígena ou medicamentosa em investigação.

Os pacientes que necessitam de tratamento sistêmico com corticosteroides (reposição maior que a fisiológica, definida como dexametasona 0,75 mg/m2/dia) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento do estudo serão excluídos. No entanto, os pacientes que necessitam de uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não serão excluídos do estudo. Consulte a secção 5.3 para obter uma lista de medicamentos concomitantes aceitáveis ​​e inaceitáveis, bem como os requisitos de notificação.

• Presença de tumor volumoso --

Pacientes com tumor volumoso na imagem não são elegíveis. Tumor volumoso é definido como:

Tumor com qualquer evidência de hérnia uncal ou desvio da linha média Tumor que, na opinião do investigador do centro, mostra efeito de massa significativo

• Alergia -- Pacientes com histórico de reação de hipersensibilidade grave (Grau ≥ 3) a um anticorpo monoclonal não são elegíveis.
• Transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas -- Pacientes que receberam transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas não são elegíveis.
• Doenças autoimunes -- Pacientes com doença autoimune ativa ou história documentada de doença/síndrome autoimune que requer esteroides sistêmicos ou agentes imunossupressores sistêmicos, exceto Pacientes com vitiligo ou asma/atopia bem controladas Pacientes com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjögren
• Incapacidade de participar -- Pacientes que, na opinião do investigador, não desejam ou não podem retornar para as visitas de acompanhamento necessárias ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia ou aderir ao plano de administração do medicamento, outros procedimentos do estudo e restrições de estudo.
• Distúrbio hemorrágico -- Pacientes com coagulopatia conhecida ou diátese hemorrágica ou que requeiram o uso de medicação anticoagulante sistêmica não são elegíveis.
• Situação de Gravidez -- Pacientes do sexo feminino não devem estar grávidas ou amamentando.