Studie fáze I APX005M u dětských nádorů CNS

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza -- Vrstva 1: Pacienti s rekurentním nebo refrakterním primárním maligním tumorem CNS Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou primárního maligního nemozkového tumoru CNS (kromě pacientů s DIPG), který je recidivující, progresivní nebo refrakterní. Všechny nádory musí mít histologické ověření buď v době diagnózy nebo recidivy, kromě pacientů s markerovými (+) nádory ze zárodečných buněk CNS.

Vrstva 2: Nově diagnostikovaní pacienti s DIPG (pozastaveno, dokud nebude zaveden pediatrický RP2D ve vrstvě 1) Pacienti s difuzními vnitřními pontinními gliomy (DIPG) budou způsobilí 6 až 14 týdnů po dokončení radiační terapie, pokud nemají žádné důkazy progrese. Pacienti s nově diagnostikovanými DIPG, definovanými jako nádory s pontinním epicentrem a difuzním postižením 2/3 nebo více mostu, jsou způsobilí bez histologického potvrzení. Pacienti s pontinními tumory, které nesplňují tato kritéria nebo nejsou považovány za typické vnitřní pontinní gliomy, budou způsobilí pouze tehdy, pokud byly tumory biopsií a (1) je prokázáno, že jde o anaplastický astrocytom, multiformní glioblastom, gliosarkom, anaplastický smíšený gliom nebo fibrilární astrocytom nebo (2) mají histonovou mutaci typicky pozorovanou u DIPG. Pacienti s diseminovaným onemocněním nejsou způsobilí a v případě podezření ošetřujícího lékaře na diseminované onemocnění musí být provedeno MRI páteře.

• Dostupná nádorová tkáň před zahájením studie – vrstva 1: Pacienti s rekurentním nebo refrakterním primárním maligním nádorem CNS musí mít k dispozici dostatečný předklinický zmrazený nádorový materiál nebo nádorový materiál FFPE (minimálně 10 nebarvených sklíček) pro použití ve studiích zátěže nádorovými mutacemi (oddíl 9.1. 5).

Vrstva 2: Pacienti s DIPG, kteří mají k dispozici nádorovou tkáň před zahájením studie, jsou požádáni o předložení tkáně; to však není vyžadováno pro způsobilost.

• Věk -- Pacientovi musí být v době zápisu ≥ 1 a ≤ 21 let.
• Předchozí terapie – nově diagnostikovaní pacienti s DIPG Pacienti nesměli dříve dostávat žádnou jinou terapii pro léčbu jejich současné malignity CNS kromě radiační terapie.

Refrakterní/recidivující pacienti Pacienti se před vstupem do této studie museli zotavit z akutní toxicity související s léčbou (definované jako < stupeň 1) ze všech předchozích chemoterapií, imunoterapie, radioterapie nebo jakékoli jiné léčebné modality.

Myelosupresivní chemoterapie -- Pacienti musí dostat svou poslední dávku známé myelosupresivní protinádorové terapie alespoň 21 dní před zařazením do studie nebo alespoň 42 dní v případě nitrosomočoviny.

Biologická látka: Pacient se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s látkou a dostat poslední dávku biologické látky ≥ 7 dní před zařazením do studie.

U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází.

Léčba monoklonálními protilátkami a přípravky se známým prodlouženým poločasem: Před zařazením do studie musí uplynout alespoň tři poločasy.

záření --

Pacienti museli mít poslední zlomek:

Kraniospinální ozáření (>24Gy) nebo ozáření celého těla nebo ozáření více než 50 % pánve > 3 měsíce před zařazením.

Fokální ozařování >6 týdnů před zařazením Lokální paliativní ozařování (malý port) ≥4 týdny

Autologní transplantace kmenových buněk - Pacient musí být ≥ 6 měsíců od autologní transplantace kostní dřeně/kmenových buněk před zařazením a musí mít počet CD4 nad 200/mm3.

Chirurgický zákrok - Pacienti musí být alespoň 4 týdny (28 dní) po velkém chirurgickém zákroku a musí se plně zotavit ze všech akutních účinků předchozího chirurgického zákroku.

• Začlenění žen a menšin - Pro tuto studii jsou způsobilí muži i ženy všech ras a etnických skupin
• Neurologický stav – Pacienti s neurologickým deficitem by měli mít deficity, které jsou stabilní minimálně 1 týden před zařazením.

Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud jsou záchvaty dobře kontrolovány.

• Stav výkonnosti – Karnofsky Performance Scale (KPS pro věk > 16 let) nebo Lansky Performance Score (LPS pro ≤ 16 let) hodnocené do dvou týdnů od zápisu musí být ≥ 60. Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli neurologickým deficitům, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.

• Funkce orgánů --

Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109 buněk/L Trombocyty ≥ 100 x 109 buněk/l (nepodporováno, definováno jako žádná transfuze krevních destiček do 7 dnů) Hemoglobin ≥ 8 g/dl (může dostávat transfuze) Celkový bilirubin ≤ 5krát ústavní 1. horní hranice normy (ULN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x institucionální horní hranice normy (ULN) Albumin ≥ 3 g/dl Sérový kreatinin na základě věku/pohlaví, jak je uvedeno níže. Pacienti, kteří nesplňují níže uvedená kritéria, ale mají 24hodinovou clearance kreatininu nebo GFR (radioizotop nebo iotalamát) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 jsou způsobilé.

Věk Maximum sérového kreatininu (mg/dl) 1 až < 2 roky 0,6, 0,6 (M, F); 2 až < 6 let 0,8, 0,8 (M, F); 6 až < 10 let 1, 1 (M, F); 10 až < 13 let 1,2, 1,2 (M, F); 13 až < 16 let 1,5, 1,4 (M, F); ≥ 16 let 1,7, 1,4 (M, Ž).

• Srdeční funkce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 % EKG QTc ≤ 450 ms

• Funkce plic: saturace kyslíkem měřená pulzní oxymetrií je > 93 % na vzduchu v místnosti a bez známek dušnosti v klidu

• Růstové faktory -- Pacienti musí být bez všech růstových faktorů tvořících kolonie po dobu alespoň 1 týdne před zařazením (tj. filgrastim, sargramostim nebo erytropoetin). Pokud pacienti dostávali formulace PEG, musely uplynout 2 týdny.

• Stav těhotenství -- Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči.
• Prevence otěhotnění - Ženy ve fertilním věku a muži by měli používat účinné metody antikoncepce (nebo se zdržet sexuální aktivity) během léčby APX005M a po dobu 30 dnů po léčbě.
• Informovaný souhlas – Pacient nebo rodič/opatrovník je schopen souhlasu porozumět a je ochoten podepsat písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními směrnicemi.

Kritéria vyloučení:

• Souběžné onemocnění – pacienti s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním (závažné infekce stupně ≥ 2 nebo závažná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), která by podle názoru zkoušejícího ohrozila pacientovu schopnost tolerovat protokolární terapii. představují další riziko toxicity nebo by narušovaly postupy nebo výsledky studie.

Pacienti s anamnézou jakékoli jiné malignity, s výjimkou pacientů se sekundárním mozkovým nádorem, pokud byla první malignita pacienta v remisi po dobu alespoň 5 let od ukončení léčby.

• Souběžná terapie – pacienti, kteří dostávají jinou protirakovinnou nebo hodnocenou lékovou terapii.

Pacienti vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (větší než fyziologická náhrada, definovaná jako dexamethason 0,75 mg/m2/den) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku, budou vyloučeni. Nicméně pacienti, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeni. Viz část 5.3, kde je uveden seznam přijatelných a nepřijatelných současně podávaných léků a také požadavky na hlášení.

• Přítomnost objemného nádoru --

Pacienti s objemným nádorem na zobrazení nejsou vhodní. Objemný nádor je definován jako:

Nádor s jakýmkoliv důkazem nekalé herniace nebo posunu střední linie Nádor, který podle názoru vyšetřovatele lokality vykazuje významný hromadný účinek

• Alergie -- Pacienti s anamnézou těžké (stupeň ≥ 3) hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátku nejsou vhodní.
• Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk – pacienti, kteří podstoupili alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk, nejsou způsobilí.
• Autoimunitní onemocnění – pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdokumentovanou anamnézou autoimunitního onemocnění/syndromu, který vyžaduje pokračující podávání systémových steroidů nebo systémových imunosupresiv, s výjimkou pacientů s vitiligem nebo dobře kontrolovaným astmatem/atopií Pacienti s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenovým syndromem
• Neschopnost zúčastnit se – pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nejsou ochotni nebo schopni se vrátit na požadované následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie nebo k dodržování plánu podávání léků, jiných studijních postupů a studijní omezení.
• Porucha krvácení – pacienti se známou koagulopatií nebo krvácivou diatézou nebo vyžadující použití systémové antikoagulační medikace nejsou způsobilí.
• Stav těhotenství -- Pacientky nesmějí být těhotné nebo kojit.