Fase I-undersøgelse af APX005M i pædiatriske CNS-tumorer

Inklusionskriterier:

• Diagnose -- Stratum 1: Tilbagevendende eller refraktær primær malign CNS-tumorpatienter Patienter med en histologisk bekræftet diagnose af en primær malign non-hjernestamme CNS-tumor (eksklusive DIPG-patienter), som er recidiverende, progressiv eller refraktær. Alle tumorer skal have histologisk verifikation på enten tidspunktet for diagnose eller tilbagefald undtagen patienter med markør (+) CNS-kimcelletumorer.

Stratum 2: Nydiagnosticerede DIPG-patienter (i venteposition indtil pædiatrisk RP2D er etableret i Stratum 1) Patienter med diffuse intrinsic pontine gliomer (DIPG'er) vil være berettigede 6 til 14 uger efter afslutning af strålebehandling, hvis de ikke har nogen beviser af progression. Patienter med nydiagnosticerede DIPG'er, defineret som tumorer med et pontint epicenter og diffus involvering af 2/3 eller flere af pons, er kvalificerede uden histologisk bekræftelse. Patienter med pontine tumorer, der ikke opfylder disse kriterier eller ikke anses for at være typiske iboende pontine gliomer, vil kun være berettigede, hvis tumorerne er blevet biopsieret og (1) er bevist at være et anaplastisk astrocytom, glioblastoma multiforme, gliosarkom, anaplastisk blandet gliom eller fibrillært astrocytom eller (2) har en histonmutation, der typisk ses i DIPG. Patienter med dissemineret sygdom er ikke kvalificerede, og MR af rygsøjlen skal udføres, hvis der er mistanke om dissemineret sygdom hos den behandlende læge.

• Tilgængeligt Tumorvæv før forsøg -- Stratum 1: Tilbagevendende eller refraktære primære maligne CNS-tumorpatienter skal have tilstrækkeligt frosset eller FFPE-tumormateriale før forsøg (minimum 10 ufarvede objektglas) tilgængeligt til brug i tumormutationsbyrdeundersøgelserne (afsnit 9.1. 5).

Stratum 2: Patienter med DIPG, som har præ-trial tumorvæv tilgængeligt, anmodes om at indsende væv; dette er dog ikke påkrævet for at være berettiget.

• Alder -- Patienten skal være ≥ 1 og ≤ 21 år gammel på tidspunktet for tilmelding.
• Tidligere terapi -- Nydiagnosticerede DIPG-patienter Patienter må ikke have modtaget nogen tidligere terapi til behandling af deres nuværende CNS-malignitet ud over strålebehandling.

Refraktære/tilbagevendende patienter Patienter skal være kommet sig over de akutte behandlingsrelaterede toksiciteter (defineret som < grad 1) af al tidligere kemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller enhver anden behandlingsmodalitet, før de går ind i denne undersøgelse.

Myelosuppressiv kemoterapi -- Patienter skal have modtaget deres sidste dosis af kendt myelosuppressiv anticancerbehandling mindst 21 dage før indskrivning eller mindst 42 dage, hvis nitrosourea.

Biologisk agens: Patienten skal være kommet sig over enhver akut toksicitet, der potentielt er relateret til midlet, og have modtaget deres sidste dosis af det biologiske middel ≥ 7 dage før studieoptagelse.

For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger.

Monoklonal antistofbehandling og midler med kendt forlænget halveringstid: Der skal være gået mindst tre halveringstider før indskrivning.

Stråling --

Patienterne skal have haft deres sidste fraktion af:

Kraniospinal bestråling (>24Gy) eller total kropsbestråling eller stråling til mere end 50 % af bækkenet > 3 måneder før indskrivning.

Fokal bestråling >6 uger før indskrivning Lokal palliativ bestråling (lille havn) ≥4 uger

Autolog stamcelletransplantation -- Patienten skal være ≥ 6 måneder siden autolog knoglemarvs-/stamcelletransplantation før indskrivning og have CD4-tal over 200/mm3.

Kirurgi -- Patienterne skal være mindst 4 uger (28 dage) fra en større operation og fuldt restituerede efter alle akutte virkninger af tidligere kirurgisk indgreb.

• Inklusion af kvinder og minoriteter -- Både mænd og kvinder af alle racer og etniske grupper er kvalificerede til denne undersøgelse
• Neurologisk status -- Patienter med neurologiske mangler bør have underskud, der er stabile i minimum 1 uge før indskrivning.

Patienter med anfaldsforstyrrelser kan blive indskrevet, hvis anfaldene er velkontrollerede.

• Præstationsstatus -- Karnofsky Performance Scale (KPS for > 16 år) eller Lansky Performance Score (LPS for ≤ 16 år) vurderet inden for to uger efter tilmelding skal være ≥ 60. Patienter, der ikke er i stand til at gå på grund af neurologiske mangler, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore.

• Organfunktion --

Patienter skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 109 celler/L Blodplader ≥ 100 x 109 celler/L (ikke understøttet, defineret som ingen blodpladetransfusion inden for 7 dage) Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (kan modtage transfusioner) Total bilirubin ≤ ≤ øvre normalgrænse (ULN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) Albumin ≥ 3 g/dl Serumkreatinin baseret på alder/køn som angivet nedenfor. Patienter, der ikke opfylder kriterierne nedenfor, men som har en 24 timers kreatininclearance eller GFR (radioisotop eller iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 er støtteberettigede.

Alder Maksimal serumkreatinin (mg/dL) 1 til < 2 år 0,6, 0,6 (M, F); 2 til < 6 år 0,8, 0,8 (M, F); 6 til < 10 år 1, 1 (M, F); 10 til < 13 år 1,2, 1,2 (M, F); 13 til < 16 år 1,5, 1,4 (M, F); ≥ 16 år 1,7, 1,4 (M, K).

• Hjertefunktion: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > 50 % EKG QTc ≤ 450 msek.

• Lungefunktion: Iltmætning målt ved pulsoximetri er > 93 % på rumluft og ingen tegn på dyspnø i hvile

• Vækstfaktorer -- Patienter skal være væk fra alle kolonidannende vækstfaktorer i mindst 1 uge før indskrivning (dvs. filgrastim, sargramostim eller erythropoietin). Der skal være gået 2 uger, hvis patienter fik PEG-formuleringer.

• Graviditetsstatus -- Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest.
• Graviditetsforebyggelse -- Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner bør anvende effektive præventionsmetoder (eller afholde sig fra seksuel aktivitet), mens de behandles med APX005M og i 30 dage efter behandling.
• Informeret samtykke -- Patienten eller forælderen/værgen er i stand til at forstå samtykket og er villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykke i henhold til institutionelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig sygdom -- Patienter med enhver klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom (alvorlige infektioner Grad ≥ 2 eller signifikant dysfunktion af hjerte-, lunge-, lever- eller andre organer), som efter investigatorens mening ville kompromittere patientens evne til at tolerere protokolbehandling. dem med yderligere risiko for toksicitet eller ville forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne.

Patienter med en anamnese med enhver anden malignitet, undtagen patienter med en sekundær hjernetumor, hvis patientens første malignitet har været i remission i mindst 5 år efter endt behandling.

• Samtidig terapi -- Patienter, der modtager anden kræftbehandling eller lægemiddelbehandling.

Patienter, der har behov for systemisk behandling med enten kortikosteroider (større end fysiologisk erstatning, defineret som dexamethason 0,75 mg/m2/dag) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet vil blive udelukket. Patienter, som kræver periodisk brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil dog ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Se venligst afsnit 5.3 for en liste over acceptable og uacceptable samtidige lægemidler samt rapporteringskrav.

• Tilstedeværelse af voluminøs tumor --

Patienter med omfangsrig tumor på billeddiagnostik er ikke kvalificerede. Voluminøs tumor er defineret som:

Tumor med ethvert tegn på ukal herniation eller midtlinjeforskydning Tumor, der efter undersøgelsesstedets mening viser signifikant masseeffekt

• Allergi -- Patienter med en historie med alvorlig (grad ≥ 3) overfølsomhedsreaktion over for et monoklonalt antistof er ikke kvalificerede.
• Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation -- Patienter, der har modtaget allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation, er ikke berettigede.
• Autoimmune sygdomme -- Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller dokumenteret historie med autoimmun sygdom/syndrom, der kræver igangværende systemiske steroider eller systemiske immunsuppressive midler, undtagen patienter med vitiligo eller velkontrolleret astma/atopi Patienter med hypothyroidisme stabil på hormonudskiftning eller Sjogrens syndrom
• Manglende evne til at deltage -- Patienter, der efter investigatorens mening er uvillige eller ude af stand til at vende tilbage til påkrævede opfølgningsbesøg eller opnå opfølgende undersøgelser, der er nødvendige for at vurdere toksicitet over for terapi eller for at overholde lægemiddeladministrationsplanen, andre undersøgelsesprocedurer og studierestriktioner.
• Blødningsforstyrrelse -- Patienter med kendt koagulopati eller blødende diatese eller kræver brug af systemisk antikoagulerende medicin er ikke kvalificerede.
• Graviditetsstatus -- Kvindelige patienter må ikke være gravide eller ammende.