Fase I-studie van APX005M bij pediatrische CZS-tumoren

Inclusiecriteria:

• Diagnose -- Stratum 1: Patiënten met recidiverende of refractaire primaire maligne CZS-tumor Patiënten met een histologisch bevestigde diagnose van een primaire maligne niet-hersenstam CZS-tumor (exclusief DIPG-patiënten) die recidiverend, progressief of refractair is. Alle tumoren moeten histologisch worden geverifieerd op het moment van diagnose of recidief, behalve patiënten met marker (+) CZS-kiemceltumoren.

Stratum 2: Nieuw gediagnosticeerde DIPG-patiënten (in de wacht totdat pediatrische RP2D is vastgesteld in Stratum 1) Patiënten met diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG's) komen 6 tot 14 weken na voltooiing van de bestralingstherapie in aanmerking als ze geen bewijs hebben van progressie. Patiënten met nieuw gediagnosticeerde DIPG's, gedefinieerd als tumoren met een pontine epicentrum en diffuse betrokkenheid van 2/3 of meer van de pons, komen in aanmerking zonder histologische bevestiging. Patiënten met ponstumoren die niet aan deze criteria voldoen of die niet als typische intrinsieke ponsgliomen worden beschouwd, komen alleen in aanmerking als van de tumoren een biopsie is genomen en (1) bewezen is dat het een anaplastisch astrocytoom, multiform glioblastoom, gliosarcoom, anaplastisch gemengd glioom of fibrillair astrocytoom of (2) een histonmutatie hebben die doorgaans wordt gezien bij DIPG. Patiënten met gedissemineerde ziekte komen niet in aanmerking en MRI van de wervelkolom moet worden uitgevoerd als gedissemineerde ziekte wordt vermoed door de behandelend arts.

• Beschikbaar pre-trial tumorweefsel -- Stratum 1: Patiënten met recidiverende of refractaire primaire maligne CZS-tumor moeten voldoende pre-trial ingevroren of FFPE-tumormateriaal (minimaal 10 ongekleurde objectglaasjes) beschikbaar hebben voor gebruik in de tumormutatielaststudies (rubriek 9.1. 5).

Stratum 2: Patiënten met DIPG die pre-trial tumorweefsel beschikbaar hebben, worden verzocht om weefsel in te dienen; dit is echter niet vereist om in aanmerking te komen.

• Leeftijd -- Patiënt moet ≥ 1 en ≤ 21 jaar oud zijn op het moment van inschrijving.
• Eerdere therapie -- Pas gediagnosticeerde DIPG-patiënten Patiënten mogen geen eerdere therapie hebben gekregen voor de behandeling van hun huidige CZS-maligniteit, behalve bestralingstherapie.

Refractaire/terugkerende patiënten Patiënten moeten hersteld zijn van de acute behandelingsgerelateerde toxiciteiten (gedefinieerd als <graad 1) van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie of enige andere behandelingsmodaliteit voordat ze aan dit onderzoek begonnen.

Myelosuppressieve chemotherapie - Patiënten moeten hun laatste dosis bekende myelosuppressieve antikankertherapie ten minste 21 dagen voorafgaand aan inschrijving of ten minste 42 dagen als nitroso-ureum hebben gekregen.

Biologisch agens: De patiënt moet hersteld zijn van elke acute toxiciteit die mogelijk verband houdt met het agens en moet zijn laatste dosis van het biologische agens ≥ 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben gekregen.

Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn.

Behandeling met monoklonale antilichamen en middelen waarvan bekend is dat ze een verlengde halfwaardetijd hebben: er moeten ten minste drie halfwaardetijden zijn verstreken voordat ze worden opgenomen.

Straling --

Patiënten moeten hun laatste fractie hebben gehad van:

Craniospinale bestraling (>24Gy) of totale lichaamsbestraling of bestraling tot meer dan 50% van het bekken > 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.

Focale bestraling >6 weken voorafgaand aan inschrijving Lokale palliatieve bestraling (kleine poort) ≥4 weken

Autologe stamceltransplantatie -- Patiënt moet ≥ 6 maanden geleden zijn sinds autologe beenmerg-/stamceltransplantatie voorafgaand aan inschrijving en CD4-tellingen hebben boven 200/mm3.

Chirurgie -- Patiënten moeten ten minste 4 weken (28 dagen) verwijderd zijn van een grote operatie en volledig hersteld zijn van alle acute effecten van eerdere chirurgische ingrepen.

• Inclusie van vrouwen en minderheden -- Zowel mannen als vrouwen van alle rassen en etnische groepen komen in aanmerking voor deze studie
• Neurologische status -- Patiënten met neurologische stoornissen moeten stoornissen hebben die minimaal 1 week voorafgaand aan inschrijving stabiel zijn.

Patiënten met convulsies kunnen worden ingeschreven als de aanvallen goed onder controle zijn.

• Performance Status -- Karnofsky Performance Scale (KPS voor > 16 jaar) of Lansky Performance Score (LPS voor ≤ 16 jaar) beoordeeld binnen twee weken na inschrijving moet ≥ 60 zijn. Patiënten die niet in staat zijn om te lopen vanwege neurologische stoornissen, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

• Orgelfunctie --

Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 109 cellen/l Bloedplaatjes ≥ 100 x 109 cellen/l (niet-ondersteund, gedefinieerd als geen bloedplaatjestransfusie binnen 7 dagen) Hemoglobine ≥ 8 g/dl (kan transfusies krijgen) Totaal bilirubine ≤ 1,5 maal institutioneel bovengrens van normaal (ULN) ASAT(SGOT)/ALAT(SGPT) ≤ 3 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) Albumine ≥ 3 g/dl Serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht zoals hieronder vermeld. Patiënten die niet aan de onderstaande criteria voldoen maar een 24-uurs creatinineklaring of GFR (radio-isotoop of iothalamaat) ≥ 70 ml/min/1,73 hebben m² komen in aanmerking.

Leeftijd Maximaal serumcreatinine (mg/dl) 1 tot < 2 jaar 0,6, 0,6 (M, V); 2 tot < 6 jaar 0,8, 0,8 (M, V); 6 tot < 10 jaar 1, 1 (M, V); 10 tot < 13 jaar 1,2, 1,2 (M, V); 13 tot < 16 jaar 1,5, 1,4 (M, V); ≥ 16 jaar 1,7, 1,4 (M, V).

• Hartfunctie: linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) > 50% ECG QTc ≤ 450 msec

• Longfunctie: zuurstofverzadiging zoals gemeten met pulsoximetrie is > 93% op kamerlucht en geen bewijs van kortademigheid in rust

• Groeifactoren -- Patiënten moeten van alle kolonievormende groeifactor(en) zijn gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan inschrijving (d.w.z. filgrastim, sargramostim of erytropoëtine). Er moeten 2 weken zijn verstreken als patiënten PEG-formuleringen kregen.

• Zwangerschapsstatus - Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
• Zwangerschapspreventie -- Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en mannelijke proefpersonen dienen effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (of zich te onthouden van seksuele activiteit) tijdens de behandeling met APX005M en gedurende 30 dagen na de behandeling.
• Geïnformeerde toestemming -- De patiënt of ouder/voogd kan de toestemming begrijpen en is bereid een schriftelijk document met geïnformeerde toestemming te ondertekenen volgens de richtlijnen van de instelling.

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige ziekte -- Patiënten met een klinisch significante niet-gerelateerde systemische ziekte (ernstige infecties Graad ≥ 2 of significante hart-, long-, lever- of andere orgaandisfunctie), die naar de mening van de onderzoeker het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te verdragen in gevaar zou brengen, ze een extra risico lopen op toxiciteit of de studieprocedures of -resultaten zouden verstoren.

Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit, behalve patiënten met een secundaire hersentumor als de eerste maligniteit van de patiënt in remissie is geweest gedurende ten minste 5 jaar vanaf het einde van de behandeling.

• Gelijktijdige therapie -- Patiënten die een andere behandeling tegen kanker of een geneesmiddel in onderzoek krijgen.

Patiënten die een systemische behandeling nodig hebben met corticosteroïden (meer dan fysiologische vervanging, gedefinieerd als dexamethason 0,75 mg/m2/dag) of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, worden uitgesloten. Patiënten die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden echter niet uitgesloten van het onderzoek. Zie rubriek 5.3 voor een lijst van aanvaardbare en onaanvaardbare gelijktijdig toegediende geneesmiddelen en meldingsvereisten.

• Aanwezigheid van omvangrijke tumor --

Patiënten met een omvangrijke tumor op beeldvorming komen niet in aanmerking. Omvangrijke tumor wordt gedefinieerd als:

Tumor met enig bewijs van uncale hernia of middellijnverschuiving Tumor die naar de mening van de locatie-onderzoeker een significant massa-effect vertoont

• Allergie -- Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige (graad ≥ 3) overgevoeligheidsreacties op een monoklonaal antilichaam komen niet in aanmerking.
• Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie -- Patiënten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking.
• Auto-immuunziekten -- Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte/-syndroom waarvoor voortdurende systemische steroïden of systemische immunosuppressiva nodig zijn, behalve patiënten met vitiligo of goed onder controle gehouden astma/atopie Patiënten met hypothyreoïdie stabiel op hormoonvervanging of het syndroom van Sjögren
• Onvermogen om deel te nemen -- Patiënten die naar de mening van de onderzoeker niet bereid of niet in staat zijn om terug te keren voor vereiste vervolgbezoeken of vervolgonderzoeken die nodig zijn om de toxiciteit van de therapie te beoordelen of om zich te houden aan het medicijntoedieningsplan, andere onderzoeksprocedures, en studiebeperkingen.
• Bloedingsstoornis -- Patiënten met een bekende coagulopathie of bloedingsdiathese of die het gebruik van systemische anticoagulantia nodig hebben, komen niet in aanmerking.
• Zwangerschapsstatus -- Vrouwelijke patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven.