Фаза I исследования APX005M при опухолях ЦНС у детей

Критерии включения:

• Диагноз — Уровень 1: Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной первичной злокачественной опухолью ЦНС Пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом первичной злокачественной опухоли ЦНС, не относящейся к стволу головного мозга (за исключением пациентов с DIPG), которая является рецидивирующей, прогрессирующей или рефрактерной. Все опухоли должны иметь гистологическую верификацию либо во время постановки диагноза, либо во время рецидива, за исключением пациентов с маркерными (+) опухолями зародышевых клеток ЦНС.

Уровень 2: Пациенты с недавно диагностированным DIPG (приостановлено до тех пор, пока педиатрический RP2D не будет установлен в слое 1) Пациенты с диффузными внутренними глиомами моста (DIPG) будут иметь право на 6-14 недель после завершения лучевой терапии, если у них нет никаких показаний прогрессии. Пациенты с недавно диагностированными DIPG, определяемыми как опухоли с эпицентром моста и диффузным поражением 2/3 или более моста, подходят без гистологического подтверждения. Пациенты с опухолями моста, которые не соответствуют этим критериям или не считаются типичными внутренними глиомами моста, будут иметь право только в том случае, если опухоль была подвергнута биопсии и (1) доказано, что это анапластическая астроцитома, мультиформная глиобластома, глиосаркома, анапластическая смешанная глиома или фибриллярная астроцитома или (2) имеют мутацию гистонов, обычно наблюдаемую при DIPG. Пациенты с диссеминированным заболеванием не подходят, и МРТ позвоночника должна быть выполнена, если лечащий врач подозревает диссеминированное заболевание.

• Доступная опухолевая ткань до исследования — уровень 1: пациенты с рецидивирующей или рефрактерной первичной злокачественной опухолью ЦНС должны иметь достаточный до исследования замороженный или FFPE опухолевой материал (минимум 10 неокрашенных слайдов), доступный для использования в исследованиях бремени опухолевых мутаций (раздел 9.1. 5).

Уровень 2: Пациентов с DIPG, у которых есть досудебная опухолевая ткань, просят предоставить ткань; однако это не требуется для приемлемости.

• Возраст. Возраст пациента должен быть от ≥ 1 до ≤ 21 года на момент регистрации.
• Предшествующая терапия -- пациенты с недавно диагностированным DIPG Пациенты не должны получать какую-либо предшествующую терапию для лечения текущего злокачественного новообразования ЦНС, кроме лучевой терапии.

Рефрактерные/рецидивирующие пациенты Пациенты должны выздороветь от острой токсичности, связанной с лечением (определяемой как < степени 1) всех предшествующих химиотерапевтических, иммунотерапевтических, лучевых или любых других методов лечения до включения в это исследование.

Миелосупрессивная химиотерапия. Пациенты должны были получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противоопухолевой терапии не менее чем за 21 день до включения в исследование или не менее чем за 42 дня при приеме нитромочевины.

Биологический агент: пациент должен оправиться от любой острой токсичности, потенциально связанной с агентом, и получить последнюю дозу биологического агента за ≥ 7 дней до включения в исследование.

Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят.

Лечение моноклональными антителами и агенты с известным длительным периодом полувыведения: до включения в исследование должно пройти не менее трех периодов полувыведения.

Радиация --

У пациентов должна быть последняя фракция:

Краниоспинальное облучение (> 24 Гр) или облучение всего тела или облучение более 50% таза > 3 месяцев до включения в исследование.

Фокальное облучение > 6 недель до включения в исследование Местное паллиативное облучение (малый порт) ≥ 4 недель

Аутологичная трансплантация стволовых клеток. Пациенту должно быть ≥ 6 месяцев с момента аутологичной трансплантации костного мозга/стволовых клеток до включения в исследование и иметь количество CD4 выше 200/мм3.

Операция. Пациенты должны быть не менее 4 недель (28 дней) после серьезной операции и полностью оправиться от всех острых последствий предшествующего хирургического вмешательства.

• Включение женщин и меньшинств. Право на участие в этом исследовании имеют как мужчины, так и женщины всех рас и этнических групп.
• Неврологический статус. Пациенты с неврологическим дефицитом должны иметь стабильный дефицит в течение как минимум 1 недели до включения в исследование.

Пациенты с судорожными расстройствами могут быть включены в исследование, если судороги хорошо контролируются.

• Статус успеваемости — шкала успеваемости Карновского (KPS для детей старше 16 лет) или показатель успеваемости Лански (LPS для детей младше 16 лет), оцененные в течение двух недель после зачисления, должны быть ≥ 60. Пациенты, которые не могут ходить из-за неврологического дефицита, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

• Функции органов --

Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 109 клеток/л Тромбоциты ≥ 100 x 109 клеток/л (неподдерживаемый, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней) Гемоглобин ≥ 8 г/дл (можно переливание) Общий билирубин ≤1,5 ​​выше стационарного верхняя граница нормы (ВГН) АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН) Альбумин ≥ 3 г/дл Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола, как указано ниже. Пациенты, которые не соответствуют приведенным ниже критериям, но имеют 24-часовой клиренс креатинина или СКФ (радиоизотоп или йоталамат) ≥ 70 мл/мин/1,73. м2 подходят.

Возраст Максимальный сывороточный креатинин (мг/дл) от 1 до < 2 лет 0,6, 0,6 (М, Ж); от 2 до < 6 лет 0,8, 0,8 (м, ж); от 6 до < 10 лет 1, 1 (М, Ж); от 10 до < 13 лет 1,2, 1,2 (М, Ж); от 13 до < 16 лет 1,5, 1,4 (М, Ж); ≥ 16 лет 1,7, 1,4 (м, ж).

• Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка (LVEF) > 50% ЭКГ QTc ≤ 450 мс

• Легочная функция: насыщение кислородом, измеренное с помощью пульсоксиметрии, составляет > 93% на комнатном воздухе и нет признаков одышки в покое.

• Факторы роста. Пациенты должны отказаться от всех колониеобразующих факторов роста как минимум за 1 неделю до включения в исследование (например, филграстима, сарграмостима или эритропоэтина). Если пациенты получали составы ПЭГ, должно пройти 2 недели.

• Статус беременности. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче.
• Предотвращение беременности. Субъекты женского пола с потенциалом деторождения и субъекты мужского пола должны использовать эффективные методы контрацепции (или воздерживаться от половой жизни) во время лечения APX005M и в течение 30 дней после лечения.
• Информированное согласие. Пациент или родитель/опекун может понять согласие и готов подписать письменный документ об информированном согласии в соответствии с руководящими принципами учреждения.

Критерий исключения:

• Сопутствующее заболевание — пациенты с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием (серьезные инфекции ≥ 2 степени или выраженная дисфункция сердца, легких, печени или других органов), которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу способность пациента переносить протокольную терапию, поставить подвергают их дополнительному риску токсичности или могут помешать процедурам или результатам исследования.

Пациенты с любым другим злокачественным новообразованием в анамнезе, кроме пациентов со вторичной опухолью головного мозга, если у пациента первая злокачественная опухоль находилась в стадии ремиссии не менее 5 лет с момента окончания лечения.

• Сопутствующая терапия — пациенты, получающие любую другую противораковую терапию или экспериментальную лекарственную терапию.

Пациенты, которым требуется системное лечение либо кортикостероидами (больше, чем физиологическая замена, определяемая как дексаметазон 0,75 мг/м2/день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата, будут исключены. Однако пациенты, которым требуется периодическое применение бронхолитиков или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. См. раздел 5.3 для получения списка допустимых и недопустимых сопутствующих препаратов, а также требований к отчетности.

• Наличие объемной опухоли --

Пациенты с объемной опухолью на визуализации не подходят. Объемная опухоль определяется как:

Опухоль с любыми признаками некаловой грыжи или смещения срединной линии Опухоль, которая, по мнению исследователя, вызывает значительный масс-эффект

• Аллергия. Пациенты с тяжелой реакцией гиперчувствительности (степени ≥ 3) на моноклональные антитела в анамнезе не подходят.
• Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, не допускаются.
• Аутоиммунные заболевания - Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или документально подтвержденным аутоиммунным заболеванием/синдромом в анамнезе, требующим постоянного приема системных стероидов или системных иммунодепрессантов, за исключением пациентов с витилиго или хорошо контролируемой астмой/атопией.
• Невозможность участия - пациенты, которые, по мнению исследователя, не желают или не могут вернуться для необходимых последующих посещений или пройти последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии, или придерживаться плана введения лекарственного средства, других процедур исследования и ограничения по учебе.
• Нарушение свертываемости крови. Пациенты с известной коагулопатией или геморрагическим диатезом или нуждающиеся в применении системных антикоагулянтов не имеют права.
• Статус беременности. Пациенты женского пола не должны быть беременными или кормящими грудью.