Badanie fazy I APX005M w guzach OUN u dzieci

Kryteria przyjęcia:

• Diagnoza — warstwa 1: Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie pierwotnym nowotworem złośliwym OUN Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem pierwotnego złośliwego guza OUN niezwiązanego z pniem mózgu (z wyłączeniem pacjentów z DIPG), który jest nawrotowy, postępujący lub oporny. Wszystkie guzy muszą mieć weryfikację histologiczną w momencie rozpoznania lub nawrotu, z wyjątkiem pacjentów z markerem (+) guzów zarodkowych OUN.

Grupa 2: Nowo zdiagnozowani pacjenci z DIPG (wstrzymanie do ustalenia pediatrycznej RP2D w grupie 1) Pacjenci z rozlanymi glejakami mostu (DIPG) będą kwalifikować się 6 do 14 tygodni po zakończeniu radioterapii, jeśli nie mają żadnych dowodów progresji. Pacjenci z nowo rozpoznanymi DIPG, zdefiniowanymi jako guzy z epicentrum mostu i rozlanym zajęciem 2/3 lub więcej mostu, kwalifikują się bez potwierdzenia histologicznego. Pacjenci z guzami mostu, które nie spełniają tych kryteriów lub nie są uważane za typowe wewnętrzne glejaki mostu, będą kwalifikować się tylko wtedy, gdy guz został poddany biopsji i (1) udowodniono, że jest gwiaździakiem anaplastycznym, glejakiem wielopostaciowym, glejakomięsakiem, anaplastycznym glejakiem mieszanym lub gwiaździak włóknisty lub (2) mają mutację histonową typową dla DIPG. Pacjenci z chorobą rozsianą nie kwalifikują się, a jeśli lekarz prowadzący podejrzewa chorobę rozsianą, należy wykonać badanie MRI kręgosłupa.

• Dostępna przed badaniem tkanka nowotworowa — warstwa 1: Pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie pierwotnym nowotworem złośliwym OUN muszą mieć odpowiedni materiał guza zamrożony przed badaniem lub FFPE (minimum 10 niebarwionych szkiełek) dostępny do wykorzystania w badaniach obciążenia nowotworem (punkt 9.1. 5).

Warstwa 2: Pacjenci z DIPG, którzy mają dostępną tkankę nowotworową przed badaniem, proszeni są o przesłanie tkanki; nie jest to jednak wymagane do kwalifikowalności.

• Wiek — w momencie rejestracji pacjent musi mieć ≥ 1 i ≤ 21 lat.
• Wcześniejsza terapia — pacjenci z nowo zdiagnozowaną DIPG Pacjenci nie mogli otrzymywać żadnej wcześniejszej terapii w celu leczenia obecnego nowotworu OUN innej niż radioterapia.

Pacjenci oporni na leczenie/nawracający Pacjenci przed włączeniem do tego badania musieli wyleczyć się z ostrej toksyczności związanej z leczeniem (zdefiniowanej jako < stopień 1) całej wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii, radioterapii lub jakiejkolwiek innej metody leczenia.

Chemioterapia mielosupresyjna — pacjenci muszą otrzymać ostatnią dawkę znanej mielosupresyjnej terapii przeciwnowotworowej co najmniej 21 dni przed włączeniem do badania lub co najmniej 42 dni w przypadku nitrozomocznika.

Czynnik biologiczny: Pacjent musiał wyleczyć się z jakiejkolwiek ostrej toksyczności potencjalnie związanej z czynnikiem biologicznym i otrzymać ostatnią dawkę czynnika biologicznego ≥ 7 dni przed włączeniem do badania.

W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane.

Leczenie przeciwciałami monoklonalnymi i środki o znanym przedłużonym okresie półtrwania: Przed włączeniem do badania muszą upłynąć co najmniej trzy okresy półtrwania.

Promieniowanie --

Pacjenci musieli przyjąć ostatnią frakcję:

Napromieniowanie czaszkowo-rdzeniowe (>24Gy) lub napromieniowanie całego ciała lub napromienianie ponad 50% miednicy > 3 miesiące przed włączeniem.

Napromieniowanie ogniskowe >6 tygodni przed włączeniem Napromienianie miejscowe paliatywne (mały port) ≥4 tygodnie

Autologiczny przeszczep komórek macierzystych — Pacjent musi mieć co najmniej 6 miesięcy od autologicznego przeszczepu szpiku kostnego/komórek macierzystych przed włączeniem do badania i mieć liczbę CD4 powyżej 200/mm3.

Operacja — pacjenci muszą być co najmniej 4 tygodnie (28 dni) od poważnej operacji i całkowicie wyleczeni ze wszystkich ostrych skutków wcześniejszej interwencji chirurgicznej.

• Włączenie kobiet i mniejszości — do tego badania kwalifikują się zarówno mężczyźni, jak i kobiety wszystkich ras i grup etnicznych
• Stan neurologiczny — pacjenci z deficytami neurologicznymi powinni wykazywać stabilne deficyty przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania.

Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą zostać włączeni do badania, jeśli napady są dobrze kontrolowane.

• Status sprawności -- Skala Karnofsky'ego (KPS dla wieku > 16 lat) lub Lansky Performance Score (LPS dla wieku ≤ 16 lat) oceniana w ciągu dwóch tygodni od rejestracji musi wynosić ≥ 60. Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu ubytków neurologicznych, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny sprawności.

• Funkcja narządów --

Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku kostnego, jak zdefiniowano poniżej:

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109 komórek/l Płytki krwi ≥ 100 x 109 komórek/l (niepodparte, zdefiniowane jako brak transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni) Hemoglobina ≥ 8 g/dl (można otrzymać transfuzje) Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​razy w placówce górna granica normy (GGN) AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce Albumina ≥ 3 g/dl Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci, jak podano poniżej. Pacjenci, którzy nie spełniają poniższych kryteriów, ale mają 24-godzinny klirens kreatyniny lub GFR (radioizotop lub jotalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 kwalifikują się.

Wiek Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 1 do < 2 lat 0,6, 0,6 (M, K); od 2 do < 6 lat 0,8, 0,8 (M, K); od 6 do < 10 lat 1, 1 (M, K); od 10 do < 13 lat 1,2, 1,2 (M, K); od 13 do < 16 lat 1,5, 1,4 (M, K); ≥ 16 lat 1,7, 1,4 (M, K).

• Czynność serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 50% EKG QTc ≤ 450 ms

• Czynność płuc: Nasycenie tlenem mierzone za pomocą pulsoksymetrii wynosi > 93% w powietrzu pokojowym i brak oznak duszności spoczynkowej

• Czynniki wzrostu — pacjenci muszą być odstawieni od wszystkich czynników wzrostu tworzących kolonie przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem (tj. filgrastym, sargramostim lub erytropoetyna). Musiały upłynąć 2 tygodnie, jeśli pacjenci otrzymywali preparaty PEG.

• Stan ciąży — pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu.
• Zapobieganie ciąży — kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji (lub powstrzymać się od aktywności seksualnej) podczas leczenia APX005M i przez 30 dni po zakończeniu leczenia.
• Świadoma zgoda — pacjent lub rodzic/opiekun jest w stanie zrozumieć zgodę i jest gotów podpisać pisemny dokument świadomej zgody zgodnie z wytycznymi instytucji.

Kryteria wyłączenia:

• Choroby współistniejące — Pacjenci z jakąkolwiek klinicznie istotną niezwiązaną chorobą ogólnoustrojową (poważne zakażenia stopnia ≥ 2 lub istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby lub innych narządów), która w opinii badacza mogłaby zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania terapii zgodnej z protokołem, naraziłoby je na dodatkowe ryzyko toksyczności lub zakłóciłoby procedury badawcze lub wyniki.

Pacjenci z jakimkolwiek innym nowotworem złośliwym w wywiadzie, z wyjątkiem pacjentów z wtórnym guzem mózgu, jeśli pierwszy nowotwór u pacjenta był w remisji przez co najmniej 5 lat od zakończenia leczenia.

• Terapia jednoczesna — pacjenci otrzymujący jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową lub eksperymentalną terapię lekową.

Pacjenci wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (lepsze niż fizjologiczna substytucja, zdefiniowana jako deksametazon 0,75 mg/m2/dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku zostaną wykluczeni. Jednak pacjenci, którzy wymagają okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie będą wykluczeni z badania. W punkcie 5.3 znajduje się lista dopuszczalnych i niedopuszczalnych jednocześnie stosowanych leków, a także wymagania dotyczące zgłaszania.

• Obecność masywnego guza --

Pacjenci z masywnym guzem w obrazowaniu nie kwalifikują się. Guz masywny definiuje się jako:

Guz z jakimikolwiek objawami przepukliny lub przesunięcia linii pośrodkowej Guz, który w opinii prowadzącego ośrodek wykazuje znaczny efekt masy

• Alergia — Pacjenci z ciężką (stopnia ≥ 3.) reakcją nadwrażliwości na przeciwciało monoklonalne w wywiadzie nie kwalifikują się.
• Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych — Pacjenci, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych, nie kwalifikują się.
• Choroby autoimmunologiczne — Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną lub udokumentowaną historią choroby/zespołu autoimmunologicznego, który wymaga stałego podawania sterydów ogólnoustrojowych lub ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem pacjentów z bielactwem lub dobrze kontrolowaną astmą/atopią Pacjenci z niedoczynnością tarczycy stabilną po hormonalnej terapii hormonalnej lub zespołem Sjögrena
• Niezdolność do udziału — Pacjenci, którzy w opinii badacza nie chcą lub nie mogą wrócić na wymagane wizyty kontrolne lub wykonać badania kontrolne wymagane do oceny toksyczności terapii lub przestrzegania planu podawania leku, innych procedur badawczych oraz ograniczenia w nauce.
• Zaburzenia krwotoczne — Pacjenci ze znaną koagulopatią lub skazą krwotoczną lub wymagający stosowania ogólnoustrojowych leków przeciwzakrzepowych nie kwalifikują się.
• Stan ciąży — pacjentki nie mogą być w ciąży ani karmić piersią.