Étude de phase I sur APX005M dans les tumeurs pédiatriques du SNC

Critère d'intégration:

• Diagnostic -- Strate 1 : Patients atteints d'une tumeur maligne primitive du SNC récurrente ou réfractaire Patients avec un diagnostic histologiquement confirmé d'une tumeur maligne primitive du SNC autre que le tronc cérébral (à l'exclusion des patients DIPG) qui est récurrente, progressive ou réfractaire. Toutes les tumeurs doivent avoir une vérification histologique au moment du diagnostic ou de la récidive, à l'exception des patients atteints de tumeurs germinales marqueur (+) du SNC.

Strate 2 : Patients DIPG nouvellement diagnostiqués (en attente jusqu'à ce que la RP2D pédiatrique ait été établie dans la strate 1) Les patients atteints de gliomes pontiques intrinsèques diffus (DIPG) seront éligibles 6 à 14 semaines après la fin de la radiothérapie s'ils n'ont aucune preuve de progression. Les patients avec des DIPG nouvellement diagnostiqués, définis comme des tumeurs avec un épicentre pontique et une atteinte diffuse des 2/3 ou plus du pont, sont éligibles sans confirmation histologique. Les patients atteints de tumeurs pontiques qui ne répondent pas à ces critères ou ne sont pas considérés comme des gliomes pontiques intrinsèques typiques ne seront éligibles que si les tumeurs ont été biopsiées et (1) s'avèrent être un astrocytome anaplasique, un glioblastome multiforme, un gliosarcome, un gliome mixte anaplasique ou astrocytome fibrillaire ou (2) ont une mutation d'histone généralement observée dans le DIPG. Les patients atteints d'une maladie disséminée ne sont pas éligibles et une IRM de la colonne vertébrale doit être réalisée si une maladie disséminée est suspectée par le médecin traitant.

• Tissu tumoral disponible avant l'essai -- Strate 1 : Les patients atteints d'une tumeur maligne primaire récidivante ou réfractaire du SNC doivent disposer d'un matériel tumoral congelé ou FFPE adéquat avant l'essai (minimum de 10 lames non colorées) disponible pour une utilisation dans les études sur le fardeau des mutations tumorales (section 9.1. 5).

Strate 2 : les patients atteints de DIPG qui disposent de tissus tumoraux avant l'essai sont priés de soumettre des tissus ; cependant, cela n'est pas requis pour l'admissibilité.

• Âge -- Le patient doit avoir ≥ 1 et ≤ 21 ans au moment de l'inscription.
• Traitement antérieur - Patients DIPG nouvellement diagnostiqués Les patients ne doivent avoir reçu aucun traitement antérieur pour le traitement de leur tumeur maligne actuelle du SNC autre que la radiothérapie.

Patients réfractaires / récurrents Les patients doivent s'être remis des toxicités aiguës liées au traitement (définies comme < grade 1) de toutes les chimiothérapies, immunothérapies, radiothérapies antérieures ou de toute autre modalité de traitement avant d'entrer dans cette étude.

Chimiothérapie myélosuppressive - Les patients doivent avoir reçu leur dernière dose de traitement anticancéreux myélosuppresseur connu au moins 21 jours avant l'inscription ou au moins 42 jours si nitrosourée.

Agent biologique : le patient doit avoir récupéré de toute toxicité aiguë potentiellement liée à l'agent et avoir reçu sa dernière dose de l'agent biologique ≥ 7 jours avant l'inscription à l'étude.

Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus.

Traitement par anticorps monoclonaux et agents avec des demi-vies prolongées connues : Au moins trois demi-vies doivent s'être écoulées avant l'inscription.

Radiation --

Les patients doivent avoir eu leur dernière fraction de :

Irradiation craniospinale (> 24 Gy) ou irradiation corporelle totale ou rayonnement supérieur à 50 % du bassin > 3 mois avant l'inscription.

Irradiation focale > 6 semaines avant l'inscription Irradiation palliative locale (petit orifice) ≥ 4 semaines

Transplantation autologue de cellules souches - Le patient doit avoir ≥ 6 mois depuis la greffe autologue de moelle osseuse / cellules souches avant l'inscription et avoir un nombre de CD4 supérieur à 200 / mm3.

Chirurgie - Les patients doivent être au moins 4 semaines (28 jours) après une intervention chirurgicale majeure et complètement récupérés de tous les effets aigus d'une intervention chirurgicale antérieure.

• Inclusion des femmes et des minorités - Les hommes et les femmes de toutes races et groupes ethniques sont éligibles pour cette étude
• Statut neurologique - Les patients présentant des déficits neurologiques doivent avoir des déficits stables pendant au moins 1 semaine avant l'inscription.

Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être inscrits si les crises sont bien contrôlées.

• Statut de performance - L'échelle de performance de Karnofsky (KPS pour > 16 ans) ou le score de performance de Lansky (LPS pour ≤ 16 ans) évalué dans les deux semaines suivant l'inscription doit être ≥ 60. Les patients incapables de marcher en raison de déficits neurologiques, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

• Fonction d'orgue --

Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109 cellules/L Plaquettes ≥ 100 x 109 cellules/L (non pris en charge, défini comme aucune transfusion de plaquettes dans les 7 jours) Hémoglobine ≥ 8 g/dL (peut recevoir des transfusions) Bilirubine totale ≤1,5 ​​fois l'institution limite supérieure de la normale (ULN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale (ULN) Albumine ≥ 3 g/dl Créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme indiqué ci-dessous. Patients qui ne répondent pas aux critères ci-dessous mais qui ont une clairance de la créatinine sur 24 heures ou un DFG (radio-isotope ou iothalamate) ≥ 70 mL/min/1,73 m2 sont éligibles.

Âge Créatinine sérique maximale (mg/dL) 1 à < 2 ans 0,6, 0,6 (H, F) ; 2 à < 6 ans 0,8, 0,8 (H, F) ; 6 à < 10 ans 1, 1 (H, F) ; 10 à < 13 ans 1,2, 1,2 (H, F) ; 13 à < 16 ans 1,5, 1,4 (H, F) ; ≥ 16 ans 1,7, 1,4 (H, F).

• Fonction cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 % ECG QTc ≤ 450 msec

• Fonction pulmonaire : la saturation en oxygène mesurée par oxymétrie de pouls est > 93 % à l'air ambiant et aucun signe de dyspnée au repos

• Facteurs de croissance -- Les patients doivent être hors de tout facteur de croissance formant des colonies pendant au moins 1 semaine avant l'inscription (c'est-à-dire filgrastim, sargramostim ou érythropoïétine). 2 semaines doivent s'être écoulées si les patients ont reçu des formulations de PEG.

• Statut de grossesse - Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif.
• Prévention de la grossesse -- Les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces (ou s'abstenir de toute activité sexuelle) pendant le traitement par APX005M et pendant 30 jours après le traitement.
• Consentement éclairé -- Le patient ou le parent/tuteur est capable de comprendre le consentement et est prêt à signer un document écrit de consentement éclairé conformément aux directives de l'établissement.

Critère d'exclusion:

• Maladie concomitante – Patients atteints d'une maladie systémique non liée cliniquement significative (infections graves de grade ≥ 2 ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe significatif) qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à tolérer le protocole de traitement, les exposerait à un risque supplémentaire de toxicité ou interférerait avec les procédures ou les résultats de l'étude.

Patients ayant des antécédents de toute autre tumeur maligne, à l'exception des patients atteints d'une tumeur cérébrale secondaire si la première tumeur maligne du patient est en rémission depuis au moins 5 ans à compter de la fin du traitement.

• Thérapie concomitante -- Patients qui reçoivent tout autre traitement médicamenteux anticancéreux ou expérimental.

Les patients nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (supérieur au remplacement physiologique, défini comme la dexaméthasone 0,75 mg/m2/jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude seront exclus. Cependant, les patients nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seront pas exclus de l'étude. Veuillez consulter la section 5.3 pour une liste des médicaments concomitants acceptables et inacceptables ainsi que les exigences de déclaration.

• Présence d'une tumeur volumineuse --

Les patients présentant une tumeur volumineuse à l'imagerie ne sont pas éligibles. Une tumeur volumineuse est définie comme :

Tumeur présentant des signes de hernie uncale ou de déplacement de la ligne médiane Tumeur qui, de l'avis de l'investigateur du site, montre un effet de masse significatif

• Allergie - Les patients ayant des antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère (grade ≥ 3) à un anticorps monoclonal ne sont pas éligibles.
• Transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques -- Les patients qui ont reçu une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ne sont pas éligibles.
• Maladies auto-immunes -- Patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents documentés de maladie/syndrome auto-immun qui nécessitent des stéroïdes systémiques continus ou des agents immunosuppresseurs systémiques, à l'exception des patients atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie bien contrôlé Patients atteints d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou du syndrome de Sjögren
• Incapacité à participer - Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, ne veulent pas ou ne peuvent pas revenir pour les visites de suivi requises ou obtenir les études de suivi nécessaires pour évaluer la toxicité du traitement ou pour adhérer au plan d'administration du médicament, à d'autres procédures d'étude, et contraintes d'études.
• Trouble hémorragique - Les patients présentant une coagulopathie connue ou une diathèse hémorragique ou nécessitant l'utilisation d'anticoagulants systémiques ne sont pas éligibles.
• Statut de grossesse -- Les patientes ne doivent pas être enceintes ni allaiter.