Studio di fase I di APX005M nei tumori pediatrici del SNC

Criterio di inclusione:

• Diagnosi -- Stratum 1: Pazienti con tumore primitivo maligno del SNC ricorrente o refrattario Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di tumore primitivo maligno non del SNC (esclusi i pazienti con DIPG) che è ricorrente, progressiva o refrattaria. Tutti i tumori devono avere una verifica istologica al momento della diagnosi o della recidiva, ad eccezione dei pazienti con tumori a cellule germinali marcatore (+) del SNC.

Stratum 2: Pazienti con DIPG di nuova diagnosi (in attesa fino a quando non è stato stabilito RP2D pediatrico in Stratum 1) I pazienti con gliomi pontini intrinseci diffusi (DIPG) saranno idonei da 6 a 14 settimane dopo il completamento della radioterapia se non hanno alcuna evidenza di progressione. I pazienti con DIPG di nuova diagnosi, definiti come tumori con epicentro pontino e coinvolgimento diffuso di 2/3 o più del ponte, sono eleggibili senza conferma istologica. I pazienti con tumori pontini che non soddisfano questi criteri o che non sono considerati tipici gliomi pontini intrinseci saranno idonei solo se i tumori sono stati sottoposti a biopsia e (1) hanno dimostrato di essere un astrocitoma anaplastico, glioblastoma multiforme, gliosarcoma, glioma misto anaplastico o astrocitoma fibrillare o (2) hanno una mutazione dell'istone tipicamente osservata in DIPG. I pazienti con malattia disseminata non sono ammissibili e la risonanza magnetica della colonna vertebrale deve essere eseguita se il medico curante sospetta una malattia disseminata.

• Tessuto tumorale pre-trial disponibile -- Strato 1: i pazienti con tumore primitivo maligno del SNC ricorrente o refrattario devono disporre di un adeguato materiale tumorale congelato o FFPE pre-trial (minimo 10 vetrini non colorati) disponibile per l'uso negli studi sul carico di mutazione tumorale (sezione 9.1. 5).

Strato 2: i pazienti con DIPG che hanno tessuto tumorale pre-trial disponibile sono invitati a presentare il tessuto; tuttavia, questo non è richiesto per l'ammissibilità.

• Età - Il paziente deve avere un'età ≥ 1 e ≤ 21 anni al momento dell'arruolamento.
• Terapia precedente - Pazienti con DIPG di nuova diagnosi I pazienti non devono aver ricevuto alcuna terapia precedente per il trattamento della loro attuale neoplasia del SNC diversa dalla radioterapia.

Pazienti refrattari/ricorrenti I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità acute correlate al trattamento (definite come <grado 1) di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie, radioterapie o qualsiasi altra modalità di trattamento prima di entrare in questo studio.

Chemioterapia mielosoppressiva -- I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di terapia antitumorale mielosoppressiva nota almeno 21 giorni prima dell'arruolamento o almeno 42 giorni se nitrosourea.

Agente biologico: il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi tossicità acuta potenzialmente correlata all'agente e ha ricevuto l'ultima dose dell'agente biologico ≥ 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio.

Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi.

Trattamento con anticorpi monoclonali e agenti con emivita prolungata nota: devono essere trascorse almeno tre emivite prima dell'arruolamento.

Radiazione --

I pazienti devono aver avuto la loro ultima frazione di:

Irradiazione craniospinale (> 24 Gy) o irradiazione totale del corpo o radiazione superiore al 50% del bacino> 3 mesi prima dell'arruolamento.

Irradiazione focale> 6 settimane prima dell'arruolamento Irradiazione palliativa locale (porta piccola) ≥4 settimane

Trapianto autologo di cellule staminali - Il paziente deve avere ≥ 6 mesi dal trapianto autologo di midollo osseo/cellule staminali prima dell'arruolamento e avere una conta dei CD4 superiore a 200/mm3.

Chirurgia - I pazienti devono essere ad almeno 4 settimane (28 giorni) dall'intervento chirurgico maggiore e devono essersi completamente ripresi da tutti gli effetti acuti dell'intervento chirurgico precedente.

• Inclusione di donne e minoranze -- Sia i maschi che le femmine di tutte le razze e gruppi etnici possono partecipare a questo studio
• Stato neurologico: i pazienti con deficit neurologici devono avere deficit stabili per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento.

I pazienti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se le crisi sono ben controllate.

• Performance Status -- Karnofsky Performance Scale (KPS per > 16 anni di età) o Lansky Performance Score (LPS per ≤ 16 anni di età) valutato entro due settimane dall'iscrizione deve essere ≥ 60. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di deficit neurologici, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

• Funzione dell'organo --

I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo come definito di seguito:

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109 cellule/L Piastrine ≥ 100 x 109 cellule/L (non supportate, definite come nessuna trasfusione piastrinica entro 7 giorni) Emoglobina ≥ 8 g/dL (può ricevere trasfusioni) Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte quella istituzionale limite superiore della norma (ULN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) Albumina ≥ 3 g/dl Creatinina sierica basata su età/sesso come indicato di seguito. Pazienti che non soddisfano i criteri seguenti ma hanno una clearance della creatinina nelle 24 ore o GFR (radioisotopo o iotalamato) ≥ 70 mL/min/1,73 m2 sono ammissibili.

Età Creatinina sierica massima (mg/dL) da 1 a < 2 anni 0,6, 0,6 (M, F); da 2 a < 6 anni 0,8, 0,8 (M, F); da 6 a < 10 anni 1, 1 (M, F); da 10 a < 13 anni 1,2, 1,2 (M, F); da 13 a < 16 anni 1,5, 1,4 (M, F); ≥ 16 anni 1,7, 1,4 (M, F).

• Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50% ECG QTc ≤ 450 msec

• Funzione polmonare: la saturazione di ossigeno misurata dalla pulsossimetria è > 93% in aria ambiente e nessuna evidenza di dispnea a riposo

• Fattori di crescita -- I pazienti devono essere privi di tutti i fattori di crescita che formano colonie per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento (ad es. filgrastim, sargramostim o eritropoietina). Devono essere trascorse 2 settimane se i pazienti hanno ricevuto formulazioni PEG.

• Stato di gravidanza - Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo.
• Prevenzione della gravidanza -- I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci (o astenersi dall'attività sessuale) durante il trattamento con APX005M e per i 30 giorni successivi al trattamento.
• Consenso informato -- Il paziente o il genitore/tutore è in grado di comprendere il consenso ed è disposto a firmare un documento di consenso informato scritto secondo le linee guida istituzionali.

Criteri di esclusione:

• Malattia concomitante -- Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (infezioni gravi di grado ≥ 2 o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi), che secondo l'opinione dello sperimentatore comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo, mettere comportano un rischio aggiuntivo di tossicità o interferirebbero con le procedure o i risultati dello studio.

Pazienti con una storia di qualsiasi altro tumore maligno, ad eccezione dei pazienti con un tumore cerebrale secondario se il primo tumore maligno del paziente è in remissione da almeno 5 anni dalla fine del trattamento.

• Terapia concomitante -- Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altra terapia farmacologica antitumorale o sperimentale.

Saranno esclusi i pazienti che richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi (superiore alla sostituzione fisiologica, definita come desametasone 0,75 mg/m2/giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Tuttavia, i pazienti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non saranno esclusi dallo studio. Vedere la sezione 5.3 per un elenco di farmaci concomitanti accettabili e non accettabili e per i requisiti di segnalazione.

• Presenza di tumore voluminoso --

I pazienti con tumore voluminoso all'imaging non sono ammissibili. Il tumore voluminoso è definito come:

Tumore con qualsiasi evidenza di ernia uncal o spostamento della linea mediana Tumore che, a parere del ricercatore del sito, mostra un effetto massa significativo

• Allergia -- I pazienti con una storia di reazione di ipersensibilità grave (grado ≥ 3) a un anticorpo monoclonale non sono idonei.
• Trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche -- I pazienti che hanno ricevuto un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche non sono idonei.
• Malattie autoimmuni -- Pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi documentata di malattia/sindrome autoimmune che richiede steroidi sistemici in corso o agenti immunosoppressori sistemici, eccetto Pazienti con vitiligine o asma/atopia ben controllata Pazienti con ipotiroidismo stabile con sostituzione ormonale o sindrome di Sjogren
• Incapacità di partecipare - Pazienti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non sono disposti o impossibilitati a tornare per le visite di follow-up richieste o per ottenere studi di follow-up richiesti per valutare la tossicità della terapia o per aderire al piano di somministrazione del farmaco, altre procedure di studio e vincoli di studio.
• Disturbi della coagulazione -- I pazienti con una nota coagulopatia o diatesi emorragica o che richiedono l'uso di farmaci anticoagulanti sistemici non sono ammissibili.
• Stato di gravidanza -- Le pazienti di sesso femminile non devono essere incinte o in allattamento.