普瑞巴林对粒细胞集落刺激因子 (GCSF) 诱导的骨痛的试验

**研究概要**

这是一项随机、双盲、安慰剂对照、单中心、交叉的 II 期临床试验，旨在研究普瑞巴林 (Lyrica®) 在接受培非格司亭 (Neulasta®) 治疗的癌症患者的前两个​​化疗周期中的预防性镇痛作用。 研究人员已将参加该试验的患者限制为乳腺癌患者和血液恶性肿瘤患者，他们需要预防性地使用聚乙二醇非格司亭。 当用于这些人群时，培非格司亭与骨痛（可能很严重）有关。

在这项研究中，60 名患者被随机分配到 A 组（第 1 周期使用普瑞巴林；第 2 周期使用安慰剂）或 B 组（第 1 周期使用安慰剂；第 2 周期使用普瑞巴林）。 主要目的是比较 A 组（普瑞巴林）和 B 组（安慰剂）在第 1 周期研究药物治疗结束时疼痛评分从基线增加 ≥ 3 的患者比例。

次要目标是比较普瑞巴林和安慰剂在 2 个周期内疼痛评分较基线增加 ≥ 3 的患者比例。 评估的其他结果包括该组合的安全性、骨/关节疼痛评分从基线增加≥3 的患者比例、严重疼痛患者的比例、疼痛评分的最大变化以及时间和次数几天的救援（突破）止痛药。

为了测量疼痛，研究人员将依赖经过验证的 10 点数​​字疼痛量表，患者将在每个周期开始使用普瑞巴林之前完成该量表，并在每个周期中从 pegfilgrastim 给药日开始持续 7 天。

Pegfilgrastim 是粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 的聚乙二醇化形式，经 FDA 批准可通过刺激接受骨髓抑制化疗的患者的粒细胞生成来减少中性粒细胞减少的持续时间，从而减少感染的发生率，这些患者有发热性中性粒细胞减少的显着风险. 作为一种长效产品，这种聚乙二醇化版本在每个化疗周期给药一次，即化疗完成后 24-72 小时。

在早期临床试验中，聚乙二醇引起的骨痛和骨骼痛的发生率为 22-33%，疼痛部位常见于下背部、髂后嵴和胸骨。 然而，最近的研究发现发病率高达 59-71%，其中 27% 的人经历过剧烈疼痛（在 10 分制中疼痛大于 5）。 值得注意的是，Kirshner 及其同事进行了一项 III 期随机试验，评估非甾体类抗炎药 (NSAID) 萘普生在非髓细胞癌患者中预防聚乙二醇非格司亭相关骨痛的作用。 患者在家中完成问卷调查，记录培非格司亭后出现的任何新的骨痛或关节痛。 大多数登记者 (68%) 患有乳腺癌，7% 患有血液系统恶性肿瘤。 在这项对 510 名患者（萘普生组 257 名，安慰剂组 253 名）的研究中，安慰剂组的总体疼痛发生率为 71.3%（重度 27%），萘普生组为 61.1%（重度 19.2%）。 虽然萘普生显着降低了所有和严重骨痛的发生率，并缩短了骨痛的持续时间（从 2.4 天到 1.9 天），但作者得出结论，鉴于即使将萘普生用于骨痛，骨痛的发生率也很高，因此需要采取新的预防策略治疗。

骨痛的平均发作时间为培非司亭开始后 4 天，持续时间为连续 2-3 天。 由于患者每 14-28 天接受多个周期的化疗，这些反复发作的骨痛会严重影响生活质量。 在 pegfilgrastim 由于严重骨痛而停用的情况下，化疗剂量强度和时间表通常无法维持，除了增加感染并发症的可能性外，还会威胁疗效。

培非格司亭继发的骨痛通常用非甾体抗炎药（如布洛芬或萘普生）或阿片类药物治疗。 阿片类药物通常优于非甾体抗炎药，因为患者可能存在血小板减少症和胃肠道出血风险，而非甾体抗炎药会增加这两种不良事件的风险。 此外，NSAIDs 具有解热特性，这在中性粒细胞减少症患者中是有问题的。 它们的使用可以掩盖发热性中性粒细胞减少症，这可能意味着免疫功能低下的宿主会错过重要的感染迹象。 由于没有明确的骨痛发展预测因素，几乎所有服用培非格司亭的患者都会收到阿片类药物的处方，以防出现疼痛。 患者不服用止痛药来预防疼痛，而是通常等到他们感到疼痛后再开始使用这些止痛药。 一般来说，疼痛一旦开始就更难控制，因此预防策略可能更有利。 为避免对化疗的剂量和/或时间表产生任何影响，最好是预防在给予聚乙二醇非格司亭后发生骨痛，而不是建议患者在这种疼痛发生时进行治疗。

主要目标

比较 A 组和 B 组之间从基线到第 1 周期研究药物治疗结束时疼痛评分增加 ≥ 3 的患者比例

次要目标

• 比较普瑞巴林和安慰剂在 2 个周期中疼痛评分较基线增加 ≥ 3 的患者比例
• 比较 A 组和 B 组之间从基线到第 1 周期研究药物治疗结束骨/关节疼痛评分增加 ≥ 3 的患者比例
• 比较普瑞巴林和安慰剂在第 1 个周期内和两个周期内使用突破性镇痛药的天数
• 比较普瑞巴林和安慰剂在第 1 个周期内和两个周期内出现严重疼痛的患者比例
• 比较普瑞巴林和安慰剂在第 1 周期内和跨 2 个周期的疼痛评分相对于基线的最大变化
• 比较普瑞巴林和安慰剂在第 1 周期内和跨 2 个周期的最大神经性疼痛评分
• 描述普瑞巴林用于预防聚乙二醇继发性骨痛时的安全性（通过 NCI CTCAE v4 评估）

探索目标

• 比较普瑞巴林和安慰剂在第 1 周期内和跨 2 个周期的乳腺癌和血液恶性肿瘤亚组中的疼痛测量值
• 比较第 1 周期普瑞巴林和安慰剂首次突破性镇痛使用的时间

主要终点

疼痛评分基于基线（第 1 周期筛选和第 2 周期前研究药物的第 1 天）和患者日志（见第 11.3 节）记录的疼痛的 10 分数值量表（见第 11.1 节）7 pegfilgrastim 给药日开始的天数

次要/探索性终点

• 骨/关节疼痛评分基于基线（第 1 周期筛选时和第 2 周期之前研究药物的第 1 天）和患者日志（参见第 11.3 节）记录的疼痛的 10 分数值量表（参见第 11.1 节） ) 从 pegfilgrastim 给药日开始持续 7 天
• 严重疼痛将使用 10 分制疼痛数值量表（见第 11.1 节）进行测量，如患者日志中所记录（第 11.3 节；严重疼痛定义为该量表评分 >5，类似于 Kirshner 及其同事3）
• 突破性镇痛药使用的一天定义为患者与基线相比增加任何止痛药剂量的任何一天，或者增加了患者日志中记录的新止痛药（见第 11.3 节）；首次使用突破性镇痛药的时间定义为从培非格司亭给药到患者第一天使用突破性镇痛药的时间（以天为单位）
• 神经性疼痛通过神经性疼痛量表（参见第 11.2 节）进行评估，如在培非格司亭给药后研究药物给药期间两次电话记录的那样。