Испытание прегабалина при боли в костях, вызванной гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (GCSF)

**Краткий обзор**

Это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, одноцентровое перекрестное клиническое исследование II фазы, посвященное изучению профилактического обезболивающего действия прегабалина (Лирика®) в течение первых двух циклов химиотерапии у онкологических больных, получающих пегфилграстим (Нейласта®). Исследователи ограничили включение в это исследование пациентов с раком молочной железы и пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, которым требуется профилактический прием пегфилграстима. Пегфилграстим связан с болью в костях (которая может быть сильной) при использовании у этих групп населения.

В этом исследовании 60 пациентов были рандомизированы в группу A (прегабалин в цикле 1; плацебо в цикле 2) или группу B (плацебо в цикле 1; прегабалин в цикле 2). Основная цель состоит в том, чтобы сравнить долю пациентов, у которых показатель боли увеличился на ≥3 от исходного уровня до окончания приема исследуемого препарата в цикле 1 в группе А (прегабалин) и группе В (плацебо).

Второстепенной целью является сравнение доли пациентов с увеличением балла боли на ≥3 баллов по сравнению с исходным уровнем при приеме прегабалина и плацебо в течение 2 циклов. Другими оцениваемыми исходами являются безопасность этой комбинации, доля пациентов с увеличением балла боли в костях/суставах ≥3 по сравнению с исходным уровнем, доля пациентов с сильной болью, максимальное изменение балла боли, а также время и количество дни спасения (прорыва) анальгетиков.

Для измерения боли исследователи будут полагаться на утвержденную 10-балльную числовую шкалу боли, которую пациенты будут заполнять до начала приема прегабалина в каждом цикле и в течение 7 дней, начиная со дня введения пегфилграстима в каждом цикле.

Пегфилграстим представляет собой пегилированную форму гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), одобренную FDA для уменьшения продолжительности нейтропении и, таким образом, частоты инфекций путем стимуляции выработки гранулоцитов у пациентов, получающих миелосупрессивную химиотерапию, связанную со значительным риском фебрильной нейтропении. . Как продукт длительного действия, эта пегилированная версия вводится один раз за цикл химиотерапии, через 24-72 часа после завершения химиотерапии.

В ранних клинических испытаниях сообщалось о боли в костях и скелете, вызванной пегфилграстимом, с частотой 22-33%, при этом участки боли обычно отмечались в нижней части спины, заднем гребне подвздошной кости и грудине. Однако более поздние исследования показали, что заболеваемость достигает 59–71%, при этом 27% испытывают сильную боль (боль более 5 баллов по 10-балльной шкале). Примечательно, что Киршнер и его коллеги провели рандомизированное исследование фазы III, оценивающее нестероидный противовоспалительный (НПВП) напроксен для предотвращения боли в костях, связанной с пегфилграстимом, у пациентов с немиелоидным раком. Пациенты заполняли анкеты дома, документируя любую новую боль в костях или суставах после пегфилграстима. У большинства зарегистрированных (68%) был рак молочной железы, а у 7% были гематологические злокачественные новообразования. В этом исследовании с участием 510 пациентов (257 в группе напроксена и 253 в группе плацебо) общая частота болей составила 71,3% (27% сильная) в группе плацебо и 61,1% (19,2% сильная) в группе напроксена. В то время как напроксен значительно снижал частоту всех и сильных болей в костях и уменьшал продолжительность боли в костях (с 2,4 до 1,9 дней), авторы пришли к выводу, что необходимы новые профилактические стратегии, учитывая высокую частоту возникновения боли в костях, даже когда напроксен используется для лечения. лечение.

В среднем появление боли в костях происходит через 4 дня после начала приема пегфилграстима и продолжается 2-3 дня подряд. Поскольку пациенты проходят несколько курсов химиотерапии каждые 14-28 дней, повторяющиеся эпизоды болей в костях могут значительно снизить качество жизни. В случае, когда пегфилграстим отменяется из-за сильной боли в костях, интенсивность дозы и график химиотерапии часто не могут поддерживаться, угрожая эффективностью в дополнение к повышенному риску инфекционных осложнений.

Боль в костях, вторичная по отношению к пегфилграстиму, обычно лечится НПВП, такими как ибупрофен или напроксен, или опиоидами. Опиоиды часто предпочтительнее НПВП, потому что у пациентов может быть тромбоцитопения и риск желудочно-кишечного кровотечения, а НПВП увеличивают риск обоих этих нежелательных явлений. Кроме того, НПВС обладают жаропонижающим свойством, которое проблематично у пациентов с нейтропенией. Их использование может маскировать фебрильную нейтропению, что может означать, что у пациентов с ослабленным иммунитетом пропускается важный признак инфекции. Поскольку не существует установленных прогностических факторов развития болей в костях, почти всем пациентам, получающим пегфилграстим, назначают опиоиды в случае возникновения боли. Пациенты не принимают обезболивающие, чтобы предотвратить боль, а вместо этого обычно ждут, пока они не почувствуют боль, прежде чем начинать прием этих анальгетиков. Как правило, после начала боли труднее контролировать, поэтому профилактическая стратегия может быть более предпочтительной. Чтобы избежать какого-либо влияния на дозу и/или график химиотерапии, было бы оптимальным предотвратить боль в костях, возникающую после введения пегфилграстима, а не рекомендовать пациенту лечить эту боль, если/когда она возникает.

Основная цель

Сравните долю пациентов, у которых показатель боли увеличился на ≥ 3 от исходного уровня до окончания приема исследуемого препарата в цикле 1 между группой A и группой B.

Второстепенные цели

• Сравните долю пациентов, у которых показатель боли увеличился на ≥ 3 балла по сравнению с исходным уровнем между прегабалином и плацебо в течение 2 циклов.
• Сравните долю пациентов, у которых оценка боли в костях/суставах увеличилась на ≥ 3 от исходного уровня до окончания приема исследуемого препарата в цикле 1 между группой A и группой B.
• Сравните количество дней применения анальгетиков прорыва между прегабалином и плацебо в течение 1 цикла и через 2 цикла.
• Сравните долю пациентов с сильной болью между прегабалином и плацебо в течение 1 цикла и во 2 циклах.
• Сравните максимальное изменение оценки боли по сравнению с исходным уровнем между прегабалином и плацебо в течение 1-го и 2-го циклов.
• Сравните максимальный балл невропатической боли между прегабалином и плацебо в течение 1 цикла и через 2 цикла.
• Опишите безопасность (по оценке NCI CTCAE v4) прегабалина при использовании для профилактики боли в костях, вторичной по отношению к пегфилграстиму.

Исследовательская цель

• Сравните показатели боли между прегабалином и плацебо в подгруппах рака молочной железы и гематологических злокачественных новообразований отдельно в рамках цикла 1 и циклов 2.
• Сравните время до первого прорывного применения анальгетиков между прегабалином и плацебо во время цикла 1.

Основная конечная точка

Оценка боли основывается на 10-балльной числовой шкале (см. раздел 11.1) для боли, зарегистрированной на исходном уровне (при скрининге для цикла 1 и в день 1 приема исследуемого препарата перед циклом 2) и в журнале пациента (см. раздел 11.3) в течение 7 дней. дней, начиная со дня приема пегфилграстима

Вторичные/исследовательские конечные точки

• Оценка боли в костях/суставах основана на 10-балльной числовой шкале (см. раздел 11.1) для оценки боли, зарегистрированной на исходном уровне (при скрининге в течение 1-го цикла и в 1-й день приема исследуемого препарата перед 2-м циклом) и в журнале пациента (см. раздел 11.3). ) в течение 7 дней, начиная со дня приема пегфилграстима.
• Сильная боль будет оцениваться с использованием 10-балльной числовой шкалы боли (см. раздел 11.1), как указано в журнале пациента (раздел 11.3; сильная боль определяется как оценка >5 по этой шкале, аналогично Киршнеру и его коллегам3)
• День прорыва в применении анальгетиков определяется как любой день, когда пациент увеличивает дозу любого обезболивающего препарата по сравнению с исходным уровнем или добавляет новый обезболивающий препарат, как указано в журнале пациента (см. раздел 11.3); время до первого прорывного применения анальгетика определяется как время в днях с момента введения пегфилграстима до первого дня, когда пациент начал применять прорывной анальгетик.
• Нейропатическая боль оценивается с помощью Шкалы нейропатической боли (см. Раздел 11.2), что подтверждается телефонными звонками дважды во время введения исследуемого препарата после введения пегфилграстима.