Essai de la prégabaline pour la douleur osseuse induite par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GCSF)

**Synopsis de l'étude**

Il s'agit d'un essai clinique croisé de phase II, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, monocentrique, étudiant les effets analgésiques prophylactiques de la prégabaline (Lyrica®) au cours des deux premiers cycles de chimiothérapie chez des patients cancéreux recevant du pegfilgrastim (Neulasta®). Les chercheurs ont limité le recrutement dans cet essai aux patientes atteintes d'un cancer du sein et à celles atteintes d'hémopathies malignes, qui ont besoin de pegfilgrastim à titre prophylactique. Le pegfilgrastim est associé à des douleurs osseuses (qui peuvent être sévères) lorsqu'il est utilisé dans ces populations.

Dans cette étude, 60 patients sont randomisés dans le bras A (prégabaline au cycle 1 ; placebo au cycle 2) ou le bras B (placebo au cycle 1 ; prégabaline au cycle 2). L'objectif principal est de comparer la proportion de patients qui présentent une augmentation du score de douleur ≥ 3 entre le début et la fin du traitement à l'étude au cours du cycle 1 entre le bras A (prégabaline) et le bras B (placebo).

Un objectif secondaire est de comparer la proportion de patients présentant une augmentation du score de douleur ≥ 3 par rapport au départ entre la prégabaline et le placebo au cours des 2 cycles. Les autres critères de jugement évalués sont l'innocuité de cette association, la proportion de patients présentant une augmentation du score de douleur osseuse/articulaire ≥ 3 par rapport au départ, la proportion de patients souffrant de douleur intense, la modification maximale du score de douleur, ainsi que le délai et le nombre de jours d'analgésiques de secours (percée).

Pour mesurer la douleur, les enquêteurs s'appuieront sur une échelle de douleur numérique validée en 10 points que les patients rempliront avant le début de la prégabaline dans chaque cycle, et pendant 7 jours à compter du jour de l'administration du pegfilgrastim dans chaque cycle.

Le pegfilgrastim est une forme pégylée du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) qui est approuvé par la FDA pour diminuer la durée de la neutropénie, donc l'incidence de l'infection, en stimulant la production de granulocytes chez les patients recevant une chimiothérapie myélosuppressive associée à un risque important de neutropénie fébrile . En tant que produit à action prolongée, cette version pégylée est administrée une fois par cycle de chimiothérapie, 24 à 72 heures après la fin de la chimiothérapie.

Des douleurs osseuses et squelettiques dues au pegfilgrastim ont été rapportées dans les premiers essais cliniques à des taux de 22 à 33 %, avec des sites de douleur couramment notés dans le bas du dos, la crête iliaque postérieure et le sternum. Cependant, des études plus récentes ont trouvé des incidences aussi élevées que 59 à 71 %, dont 27 % ressentent une douleur intense (douleur supérieure à 5 sur une échelle de 10 points). Notamment, Kirshner et ses collègues ont mené un essai randomisé de phase III évaluant le naproxène anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) pour la prévention des douleurs osseuses liées au pegfilgrastim chez les patients atteints d'un cancer non myéloïde. Les patients ont rempli des questionnaires à domicile documentant toute nouvelle douleur osseuse ou articulaire post pegfilgrastim. La majorité des participants (68 %) avaient un cancer du sein et 7 % avaient des hémopathies malignes. Dans cette étude portant sur 510 patients (257 sous naproxène et 253 sous placebo), l'incidence globale de la douleur était de 71,3 % (27 % sévère) dans le groupe placebo et de 61,1 % (19,2 % sévère) dans le groupe naproxène. Bien que le naproxène ait significativement réduit l'incidence de toutes les douleurs osseuses sévères et réduit la durée de la douleur osseuse (de 2,4 à 1,9 jours), les auteurs ont conclu que de nouvelles stratégies préventives sont nécessaires compte tenu de l'incidence élevée de la douleur osseuse, même lorsque le naproxène est utilisé pour traitement.

Le début moyen de la douleur osseuse est de 4 jours après le début du pegfilgrastim et avec une durée comprise entre 2 et 3 jours consécutifs. Étant donné que les patients reçoivent plusieurs cycles de chimiothérapie tous les 14 à 28 jours, ces épisodes répétés de douleurs osseuses peuvent nuire considérablement à leur qualité de vie. Dans le cas où le pegfilgrastim est suspendu en raison de douleurs osseuses sévères, l'intensité de la dose et le calendrier de la chimiothérapie ne peuvent souvent pas être maintenus, ce qui menace l'efficacité en plus d'un potentiel accru de complications infectieuses.

Les douleurs osseuses secondaires au pegfilgrastim sont généralement traitées avec des AINS tels que l'ibuprofène ou le naproxène, ou des opioïdes. Les opioïdes sont souvent préférés aux AINS parce que les patients peuvent être thrombocytopéniques et à risque d'hémorragie gastro-intestinale, et les AINS augmentent le risque de ces deux événements indésirables. De plus, les AINS ont une propriété antipyrétique qui est problématique chez les patients neutropéniques. Leur utilisation peut masquer la neutropénie fébrile, ce qui pourrait signifier qu'un signe important d'infection est manqué chez les hôtes immunodéprimés. Parce qu'il n'y a pas de facteurs prédictifs établis pour le développement de la douleur osseuse, presque tous les patients qui reçoivent du pegfilgrastim reçoivent une prescription d'opioïdes au cas où ils ressentent de la douleur. Les patients ne prennent pas d'analgésiques pour prévenir la douleur, mais attendent généralement qu'ils ressentent de la douleur avant de commencer ces analgésiques. En général, la douleur est plus difficile à contrôler une fois qu'elle a commencé, une stratégie prophylactique peut donc être plus avantageuse. Pour éviter tout impact sur la dose et/ou le schéma de chimiothérapie, il serait optimal de prévenir les douleurs osseuses survenant après l'administration de pegfilgrastim, plutôt que de conseiller au patient de traiter ces douleurs si/quand elles surviennent.

Objectif principal

Comparer la proportion de patients qui ont une augmentation du score de douleur ≥ 3 entre le début et la fin du traitement à l'étude dans le cycle 1 entre le bras A et le bras B

Objectifs secondaires

• Comparer la proportion de patients qui ont une augmentation du score de douleur ≥ 3 par rapport au départ entre la prégabaline et le placebo au cours des 2 cycles
• Comparer la proportion de patients qui ont une augmentation du score de douleur osseuse/articulaire ≥ 3 entre le début et la fin du traitement à l'étude au cours du cycle 1 entre le bras A et le bras B
• Comparer le nombre de jours d'utilisation d'analgésiques entre la prégabaline et le placebo au cours du cycle 1 et au cours des 2 cycles
• Comparer la proportion de patients souffrant de douleur intense entre la prégabaline et le placebo au cours du cycle 1 et au cours des 2 cycles
• Comparez la variation maximale du score de douleur par rapport au départ entre la prégabaline et le placebo au cours du cycle 1 et au cours des 2 cycles
• Comparer le score maximal de douleur neuropathique entre la prégabaline et le placebo au cours du cycle 1 et sur les 2 cycles
• Décrire l'innocuité (évaluée via NCI CTCAE v4) de la prégabaline lorsqu'elle est utilisée dans la prévention des douleurs osseuses secondaires au pegfilgrastim

Objectif exploratoire

• Comparer les mesures de la douleur entre la prégabaline et le placebo dans les sous-groupes du cancer du sein et des hémopathies malignes séparément au cours du cycle 1 et au cours des 2 cycles
• Comparer le délai avant la première percée d'analgésique entre la prégabaline et le placebo au cours du cycle 1

Critère principal

Le score de la douleur est basé sur une échelle numérique de 10 points (voir rubrique 11.1) pour la douleur telle que documentée au départ (lors du dépistage pour le cycle 1 et le jour 1 du médicament à l'étude avant le cycle 2) et sur le journal du patient (voir rubrique 11.3) pour 7 jours commençant le jour de l'administration du pegfilgrastim

Paramètres secondaires/exploratoires

• Le score de douleur osseuse/articulaire est basé sur une échelle numérique de 10 points (voir rubrique 11.1) pour la douleur telle que documentée au départ (lors du dépistage pour le cycle 1 et le jour 1 du médicament à l'étude avant le cycle 2) et sur le journal du patient (voir rubrique 11.3 ) pendant 7 jours à compter du jour de l'administration du pegfilgrastim
• La douleur intense sera mesurée à l'aide de l'échelle numérique de la douleur en 10 points (voir section 11.1) telle que documentée dans le journal du patient (section 11.3 ; la douleur intense est définie comme un score > 5 sur cette échelle, similaire à Kirshner et ses collègues3)
• Un jour d'utilisation d'analgésique percée est défini comme n'importe quel jour au cours duquel le patient augmente la dose de tout analgésique par rapport à la valeur initiale, ou l'ajout d'un nouvel analgésique comme documenté dans le journal du patient (voir rubrique 11.3) ; le délai avant la première percée d'analgésiques est défini comme le temps en jours entre l'administration de pegfilgrastim et le premier jour où le patient utilise la percée d'analgésiques
• La douleur neuropathique est évaluée à l'aide de l'échelle de douleur neuropathique (voir rubrique 11.2) comme documenté à partir d'appels téléphoniques à deux reprises au cours de l'administration du médicament à l'étude après l'administration de pegfilgrastim.