Studie mit Pregabalin bei Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (GCSF)-induziertem Knochenschmerz

**Zusammenfassung der Studie**

Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, monozentrische, klinische Crossover-Phase-II-Studie zur Untersuchung der prophylaktischen analgetischen Wirkung von Pregabalin (Lyrica®) während der ersten beiden Zyklen der Chemotherapie bei Krebspatienten, die Pegfilgrastim (Neulasta®) erhalten. Die Prüfärzte haben die Aufnahme in diese Studie auf Brustkrebspatientinnen und solche mit hämatologischen Malignomen beschränkt, die Pegfilgrastim prophylaktisch benötigen. Pegfilgrastim wird bei Anwendung in diesen Populationen mit Knochenschmerzen (die schwerwiegend sein können) in Verbindung gebracht.

In dieser Studie werden 60 Patienten randomisiert Arm A (Pregabalin in Zyklus 1; Placebo in Zyklus 2) oder Arm B (Placebo in Zyklus 1; Pregabalin in Zyklus 2) zugeteilt. Das primäre Ziel besteht darin, den Anteil der Patienten zu vergleichen, die einen Anstieg des Schmerz-Scores von ≥ 3 vom Ausgangswert bis zum Ende der Studienmedikation in Zyklus 1 zwischen Arm A (Pregabalin) und Arm B (Placebo) aufweisen.

Ein sekundäres Ziel ist der Vergleich des Anteils der Patienten mit einem Anstieg des Schmerz-Scores von ≥ 3 gegenüber dem Ausgangswert zwischen Pregabalin und Placebo über die beiden Zyklen hinweg. Weitere bewertete Endpunkte sind die Sicherheit dieser Kombination, der Anteil der Patienten mit einem Anstieg des Knochen-/Gelenkschmerz-Scores von ≥ 3 gegenüber dem Ausgangswert, der Anteil der Patienten mit starken Schmerzen, die maximale Veränderung des Schmerz-Scores sowie die Zeit bis und die Anzahl von Tage der Rettung (Durchbruch) Analgetika.

Zur Schmerzmessung stützen sich die Prüfärzte auf eine validierte numerische 10-Punkte-Schmerzskala, die die Patienten vor Beginn der Behandlung mit Pregabalin in jedem Zyklus und für 7 Tage ab dem Tag der Pegfilgrastim-Verabreichung in jedem Zyklus ausfüllen.

Pegfilgrastim ist eine pegylierte Form des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF), der von der FDA zugelassen ist, um die Dauer der Neutropenie und damit das Auftreten von Infektionen zu verringern, indem er die Granulozytenproduktion bei Patienten stimuliert, die eine myelosuppressive Chemotherapie erhalten, die mit einem erheblichen Risiko einer febrilen Neutropenie verbunden ist . Als lang wirkendes Produkt wird diese pegylierte Version einmal pro Chemotherapiezyklus 24-72 Stunden nach Abschluss der Chemotherapie verabreicht.

Knochen- und Skelettschmerzen aufgrund von Pegfilgrastim wurden in frühen klinischen Studien mit Raten von 22-33 % berichtet, wobei Schmerzstellen häufig im unteren Rücken, im hinteren Beckenkamm und im Brustbein festgestellt wurden. Neuere Studien haben jedoch eine Inzidenz von 59-71 % festgestellt, wobei 27 % unter starken Schmerzen litten (Schmerzen größer als 5 auf einer 10-Punkte-Skala). Insbesondere führten Kirshner und Kollegen eine randomisierte Phase-III-Studie durch, in der das nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAID) Naproxen zur Vorbeugung von Pegfilgrastim-bedingten Knochenschmerzen bei Patienten mit nicht myeloischem Krebs untersucht wurde. Die Patienten füllten zu Hause Fragebögen aus, in denen neu aufgetretene Knochen- oder Gelenkschmerzen nach Pegfilgrastim dokumentiert wurden. Die Mehrheit der Eingeschriebenen (68 %) hatte Brustkrebs und 7 % hatten hämatologische Malignome. In dieser Studie mit 510 Patienten (257 unter Naproxen und 253 unter Placebo) betrug die Gesamtinzidenz von Schmerzen 71,3 % (27 % schwer) in der Placebogruppe und 61,1 % (19,2 % schwer) in der Naproxen-Gruppe. Während Naproxen die Inzidenz aller und schwerer Knochenschmerzen signifikant reduzierte und die Dauer der Knochenschmerzen reduzierte (von 2,4 auf 1,9 Tage), kamen die Autoren zu dem Schluss, dass angesichts der hohen Inzidenz von Knochenschmerzen, selbst wenn Naproxen verwendet wird, neue Präventionsstrategien erforderlich sind Behandlung.

Der durchschnittliche Beginn der Knochenschmerzen ist 4 Tage nach Beginn der Behandlung mit Pegfilgrastim und mit einer Dauer von 2-3 aufeinanderfolgenden Tagen. Da die Patienten alle 14 bis 28 Tage mehrere Chemotherapiezyklen erhalten, können diese wiederholten Episoden von Knochenschmerzen die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. In dem Fall, in dem Pegfilgrastim wegen starker Knochenschmerzen abgesetzt wird, können Dosierung, Intensität und Zeitplan der Chemotherapie oft nicht aufrechterhalten werden, was die Wirksamkeit zusätzlich zu einem erhöhten Potenzial für infektiöse Komplikationen gefährdet.

Knochenschmerzen infolge von Pegfilgrastim werden normalerweise mit NSAIDs wie Ibuprofen oder Naproxen oder Opioiden behandelt. Opioide werden gegenüber NSAIDs häufig bevorzugt, da die Patienten thrombozytopenisch sein können und ein Risiko für gastrointestinale Blutungen haben können, und NSAIDs das Risiko für diese beiden unerwünschten Ereignisse erhöhen. Außerdem haben NSAIDs eine fiebersenkende Eigenschaft, die bei neutropenischen Patienten problematisch ist. Ihre Verwendung kann eine febrile Neutropenie maskieren, was bedeuten könnte, dass bei immungeschwächten Wirten ein wichtiges Anzeichen einer Infektion übersehen wird. Da es keine etablierten prädiktiven Faktoren für die Entwicklung von Knochenschmerzen gibt, erhalten fast alle Patienten, die Pegfilgrastim erhalten, ein Rezept für Opioide, falls sie Schmerzen verspüren. Die Patienten nehmen keine Schmerzmittel ein, um die Schmerzen zu verhindern, sondern warten in der Regel, bis sie Schmerzen verspüren, bevor sie mit diesen Analgetika beginnen. Im Allgemeinen sind Schmerzen schwieriger zu kontrollieren, wenn sie einmal aufgetreten sind, daher kann eine prophylaktische Strategie vorteilhafter sein. Um Auswirkungen auf die Dosis und/oder den Zeitplan der Chemotherapie zu vermeiden, wäre es optimal, das Auftreten von Knochenschmerzen nach der Verabreichung von Pegfilgrastim zu verhindern, anstatt dem Patienten zu raten, diese Schmerzen zu behandeln, falls/wenn sie auftreten.

Primäres Ziel

Vergleichen Sie den Anteil der Patienten mit einem Anstieg des Schmerz-Scores von ≥ 3 vom Ausgangswert bis zum Ende der Studienmedikation in Zyklus 1 zwischen Arm A und Arm B

Sekundäre Ziele

• Vergleichen Sie den Anteil der Patienten mit einem Anstieg des Schmerz-Scores von ≥ 3 gegenüber dem Ausgangswert zwischen Pregabalin und Placebo über die beiden Zyklen hinweg
• Vergleichen Sie den Anteil der Patienten mit einem Anstieg des Knochen-/Gelenkschmerz-Scores von ≥ 3 vom Ausgangswert bis zum Ende der Studienmedikation in Zyklus 1 zwischen Arm A und Arm B
• Vergleichen Sie die Anzahl der Tage der Anwendung von Durchbruch-Analgetika zwischen Pregabalin und Placebo innerhalb von Zyklus 1 und über die 2 Zyklen hinweg
• Vergleichen Sie den Anteil der Patienten mit starken Schmerzen zwischen Pregabalin und Placebo innerhalb von Zyklus 1 und über die beiden Zyklen hinweg
• Vergleichen Sie die maximale Veränderung des Schmerzwertes gegenüber dem Ausgangswert zwischen Pregabalin und Placebo innerhalb von Zyklus 1 und über die 2 Zyklen hinweg
• Vergleichen Sie den maximalen neuropathischen Schmerzwert zwischen Pregabalin und Placebo innerhalb von Zyklus 1 und über die 2 Zyklen hinweg
• Beschreiben Sie die Sicherheit (bewertet nach NCI CTCAE v4) von Pregabalin bei Anwendung zur Vorbeugung von Knochenschmerzen infolge von Pegfilgrastim

Erkundungsziel

• Vergleichen Sie Schmerzmessungen zwischen Pregabalin und Placebo in den Untergruppen Brustkrebs und hämatologische Malignität separat innerhalb von Zyklus 1 und über die 2 Zyklen hinweg
• Vergleichen Sie die Zeit bis zum ersten analgetischen Durchbruch zwischen Pregabalin und Placebo in Zyklus 1

Primärer Endpunkt

Der Schmerz-Score basiert auf einer numerischen 10-Punkte-Skala (siehe Abschnitt 11.1) für Schmerzen, wie sie zu Studienbeginn (beim Screening für Zyklus 1 und Tag 1 der Studienmedikation vor Zyklus 2) und im Patientenprotokoll (siehe Abschnitt 11.3) für 7 dokumentiert wurden Tagen ab dem Tag der Pegfilgrastim-Verabreichung

Sekundäre/explorative Endpunkte

• Der Knochen-/Gelenkschmerz-Score basiert auf einer numerischen 10-Punkte-Skala (siehe Abschnitt 11.1) für Schmerzen, wie sie zu Studienbeginn (beim Screening für Zyklus 1 und Tag 1 der Studienmedikation vor Zyklus 2) und im Patientenprotokoll dokumentiert wurden (siehe Abschnitt 11.3 ) für 7 Tage ab dem Tag der Verabreichung von Pegfilgrastim
• Starke Schmerzen werden anhand der numerischen 10-Punkte-Schmerzskala (siehe Abschnitt 11.1) gemessen, die im Patientenprotokoll dokumentiert ist (Abschnitt 11.3; starke Schmerzen sind definiert als eine Punktzahl >5 auf dieser Skala, ähnlich wie bei Kirshner und Kollegen3).
• Ein Tag der bahnbrechenden Anwendung von Analgetika ist definiert als jeder Tag, an dem der Patient die Dosis eines beliebigen Schmerzmittels im Vergleich zum Ausgangswert erhöht, oder die Zugabe eines neuen Schmerzmittels, wie im Patientenprotokoll dokumentiert (siehe Abschnitt 11.3); Die Zeit bis zur Anwendung des ersten Durchbruch-Analgetikums ist definiert als die Zeit in Tagen von der Verabreichung von Pegfilgrastim bis zum ersten Tag, an dem der Patient das Durchbruch-Analgetikum anwendet
• Neuropathische Schmerzen werden anhand der Skala für neuropathische Schmerzen (siehe Abschnitt 11.2) beurteilt, wie sie durch zweimalige Telefonanrufe während der Verabreichung der Studienmedikation nach der Verabreichung von Pegfilgrastim dokumentiert wurden.