A pregabalin kísérlete a granulocitakolónia-stimuláló faktor (GCSF) által kiváltott csontfájdalom kezelésére

**A tanulmány összefoglalója**

Ez egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, egyközpontú, keresztezett II. fázisú klinikai vizsgálat, amely a pregabalin (Lyrica®) profilaktikus fájdalomcsillapító hatásait vizsgálja a kemoterápia első két ciklusában pegfilgrasztimot (Neulasta®) kapó rákos betegeknél. A kutatók ebbe a vizsgálatba azokra az emlőrákos betegekre és rosszindulatú hematológiai daganatos betegekre korlátozták a részvételt, akiknek profilaktikusan pegfilgrasztimra van szükségük. A pegfilgrasztim csontfájdalommal jár (ami súlyos is lehet), ha ezekben a populációkban alkalmazzák.

Ebben a vizsgálatban 60 beteget randomizáltak az A csoportba (pregabalin az 1. ciklusban; placebo a 2. ciklusban) vagy B csoportba (placebo az 1. ciklusban; pregabalin a 2. ciklusban). Az elsődleges cél azoknak a betegeknek az arányának összehasonlítása, akiknél a fájdalompontszám ≥3-mal nőtt a kiindulási értékhez képest a vizsgálati gyógyszeres kezelés végéig az 1. ciklusban az A (pregabalin) és a B (placebo) csoport között.

Másodlagos cél azoknak a betegeknek az arányának összehasonlítása, akiknél a fájdalompontszám ≥3-mal nőtt a kiindulási értékhez képest a pregabalin és a placebo között a 2 ciklus során. Az egyéb értékelt eredmények a következők: ennek a kombinációnak a biztonságossága, azon betegek aránya, akiknél a csont-/ízületi fájdalom pontszám ≥3-mal nőtt a kiindulási értékhez képest, a súlyos fájdalomban szenvedő betegek aránya, a fájdalompontszám maximális változása, valamint a fájdalompontszámban bekövetkezett idő és a fájdalom száma. napos mentő (áttörés) fájdalomcsillapítók.

A fájdalom mérésére a vizsgálók egy validált, 10 pontos numerikus fájdalomskálára támaszkodnak, amelyet a betegek minden ciklusban a pregabalin-kezelés megkezdése előtt, és minden ciklusban a pegfilgrasztim beadása napjától kezdődően 7 napig kitöltenek.

A pegfilgrasztim a granulocita kolónia-stimuláló faktor (G-CSF) pegilált formája, amelyet az FDA jóváhagyott, hogy csökkentse a neutropenia időtartamát, így a fertőzések előfordulását azáltal, hogy serkenti a granulocita termelést olyan betegeknél, akik myelosuppresszív kemoterápiában részesülnek, ami a lázas neutropenia jelentős kockázatával jár. . Hosszú hatású termékként ezt a pegilált változatot kemoterápiás ciklusonként egyszer adják be, 24-72 órával a kemoterápia befejezése után.

A korai klinikai vizsgálatok során a pegfilgrasztim okozta csont- és csontfájdalmakról 22-33%-os arányban számoltak be, a fájdalom helyeit gyakran a hát alsó részén, a hátsó csípőtarajban és a szegycsontban észlelték. Az újabb vizsgálatok azonban 59-71%-os előfordulási gyakoriságot találtak, és 27%-uk tapasztalt súlyos fájdalmat (a 10-es skálán 5-nél nagyobb fájdalom). Kirshner és munkatársai egy III. fázisú randomizált vizsgálatot végeztek, amelyben a nem-szteroid gyulladásgátló (NSAID) naproxen hatását értékelték a pegfilgrasztimhoz kapcsolódó csontfájdalom megelőzésére nem mieloid rákban szenvedő betegeknél. A betegek otthon töltöttek ki kérdőíveket, amelyek dokumentálták a pegfilgrasztim után jelentkező új csont- vagy ízületi fájdalmakat. A beiratkozott többségnek (68%) volt mellrákja, 7%-ának hematológiai rosszindulatú daganata volt. Ebben az 510 beteg bevonásával végzett vizsgálatban (257 naproxen és 253 placebo) a fájdalom általános előfordulása 71,3% (27% súlyos) volt a placebo-csoportban és 61,1% (19,2% súlyos) a naproxen csoportban. Míg a naproxen jelentősen csökkentette az összes és súlyos csontfájdalom előfordulását, és csökkentette a csontfájdalom időtartamát (2,4 napról 1,9 napra), a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy új megelőzési stratégiákra van szükség, tekintettel a csontfájdalom magas előfordulási gyakoriságára, még akkor is, ha a naproxent kezelés.

A csontfájdalom átlagosan 4 nappal a pegfilgrasztim-kezelés megkezdése után jelentkezik, és 2-3 egymást követő napig tart. Mivel a betegek 14-28 naponként több kemoterápiás ciklust kapnak, ezek az ismétlődő csontfájdalmak jelentősen ronthatják az életminőséget. Abban az esetben, ha a pegfilgrasztim alkalmazását súlyos csontfájdalom miatt felfüggesztik, a kemoterápia dózisintenzitása és ütemezése gyakran nem tartható fenn, fenyegető hatékonysággal, valamint a fertőzéses szövődmények fokozott lehetőségével.

A pegfilgrasztim okozta másodlagos csontfájdalmat általában NSAID-okkal, például ibuprofénnel vagy naproxennel, vagy opioidokkal kezelik. Az opioidokat gyakran előnyben részesítik az NSAID-okkal szemben, mivel a betegek thrombocytopeniásak lehetnek, és fennáll a gasztrointesztinális vérzés kockázata, és az NSAID-ok mindkét nemkívánatos esemény kockázatát növelik. Ezenkívül az NSAID-ok lázcsillapító tulajdonsággal is rendelkeznek, ami problémát jelent a neutropeniás betegeknél. Használatuk elfedheti a lázas neutropeniát, ami azt jelentheti, hogy a fertőzés egyik fontos jele hiányzik az immunhiányos gazdaszervezetekben. Mivel a csontfájdalom kialakulásának nincsenek megállapított prediktív tényezői, szinte minden pegfilgrasztimot kapó beteg opioid receptet kap arra az esetre, ha fájdalmat érez. A betegek nem szednek fájdalomcsillapítókat a fájdalom megelőzésére, hanem általában megvárják, amíg fájdalmat éreznek, mielőtt elkezdik ezeket a fájdalomcsillapítókat. Általánosságban elmondható, hogy a fájdalmat nehezebb kordában tartani, ha már elkezdődött, így a profilaktikus stratégia előnyösebb lehet. A kemoterápia dózisára és/vagy ütemezésére gyakorolt ​​hatás elkerülése érdekében az lenne az optimális, ha megelőznénk a pegfilgrasztim beadása után fellépő csontfájdalmat, ahelyett, hogy azt tanácsolnánk a betegnek, hogy kezelje ezt a fájdalmat, ha/amikor előfordul.

Elsődleges feladat

Hasonlítsa össze azon betegek arányát, akiknél a fájdalompontszám ≥ 3-mal nőtt a kiindulási értékhez képest a vizsgálati gyógyszeres kezelés végéig az 1. ciklusban az A és a B kar között

Másodlagos célok

• Hasonlítsa össze azoknak a betegeknek az arányát, akiknél a fájdalompontszám ≥ 3-mal nőtt a kiindulási értékhez képest a pregabalin és a placebo között a 2 ciklus során
• Hasonlítsa össze azon betegek arányát, akiknél a csont-/ízületi fájdalom pontszám ≥ 3-mal nőtt a kiindulási értékhez képest a vizsgálati gyógyszeres kezelés végéig az 1. ciklusban az A és a B kar között
• Hasonlítsa össze az áttörést jelentő fájdalomcsillapító kezelés napjainak számát a pregabalin és a placebo között az 1. cikluson belül és a 2 cikluson belül
• Hasonlítsa össze a súlyos fájdalomban szenvedő betegek arányát a pregabalin és a placebo között az 1. cikluson belül és a 2 ciklusban
• Hasonlítsa össze a fájdalompontszám kiindulási értékhez viszonyított maximális változását a pregabalin és a placebo között az 1. cikluson belül és a 2 cikluson belül
• Hasonlítsa össze a maximális neuropátiás fájdalom pontszámot a pregabalin és a placebo között az 1. cikluson belül és a 2 cikluson belül
• Ismertesse a pregabalin biztonságosságát (az NCI CTCAE v4 alapján értékelve), amikor a pegfilgrasztim okozta másodlagos csontfájdalom megelőzésére használják

Feltáró cél

• Hasonlítsa össze a fájdalom mértékét a pregabalin és a placebo között az emlőrák és a hematológiai rosszindulatú daganatok alcsoportjaiban külön az 1. cikluson belül és a 2 cikluson belül
• Hasonlítsa össze a pregabalin és a placebo első áttöréses fájdalomcsillapító-használatáig eltelt időt az 1. ciklusban

Elsődleges végpont

A fájdalompontszám egy 10 pontos numerikus skálán (lásd a 11.1 pontot) alapul, amely az alapvonalon dokumentált fájdalomra vonatkozik (az 1. ciklusra és a 2. ciklust megelőző vizsgálati gyógyszeres kezelés 1. napjára vonatkozó szűréskor), valamint a betegnaplón (lásd a 11.3 pontot) 7-re. napon a pegfilgrasztim beadásának napjától kezdődően

Másodlagos/feltáró végpontok

• A csont-/ízületi fájdalom pontszáma egy 10 pontos numerikus skálán (lásd a 11.1 pontot) a kiindulási állapotban (az 1. ciklus és a 2. ciklust megelőző vizsgálati gyógyszeres kezelés 1. napján) dokumentált fájdalomra, valamint a betegnaplóra (lásd 11.3 pont) vonatkozik. ) 7 napig a pegfilgrasztim alkalmazásának napjától kezdődően
• A súlyos fájdalom mérése a 10 pontos fájdalomskálán (lásd a 11.1. pontot) a betegnaplóban dokumentált módon történik (11.3. szakasz; a súlyos fájdalmat ezen a skálán 5-nél nagyobb pontszámként határozzák meg, hasonlóan Kirshnerhez és munkatársaihoz3).
• Az áttörést jelentő fájdalomcsillapító-használat napja minden olyan nap, amelyen a beteg megnöveli bármely fájdalomcsillapító adagját a kiindulási értékhez képest, vagy új fájdalomcsillapítót ad hozzá a betegnaplóban dokumentáltan (lásd 11.3 pont); Az első áttöréses fájdalomcsillapító használatáig eltelt idő a napokban kifejezett idő a pegfilgrasztim beadásától az első napon, amikor a beteg áttöréses fájdalomcsillapítót használ.
• A neuropátiás fájdalmat a Neuropathic Pain Skála (lásd 11.2 pont) segítségével értékelik, amelyet a pegfilgrasztim beadását követően a vizsgálati gyógyszer beadása során kétszer telefonhívások dokumentáltak.