Ensaio de Pregabalina para Dor Óssea Induzida por Fator Estimulante de Colônias de Granulócitos (GCSF)

**Sinopse do Estudo**

Este é um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de centro único, cruzado de fase II, que investiga os efeitos analgésicos profiláticos da pregabalina (Lyrica®) durante os dois primeiros ciclos de quimioterapia em pacientes com câncer recebendo pegfilgrastim (Neulasta®). Os investigadores restringiram a inscrição neste estudo a pacientes com câncer de mama e aqueles com malignidades hematológicas, que necessitam de pegfilgrastim profilaticamente. Pegfilgrastim está associado a dor óssea (que pode ser grave) quando usado nessas populações.

Neste estudo, 60 pacientes são randomizados para o Braço A (pregabalina no ciclo 1; placebo no ciclo 2) ou Braço B (placebo no ciclo 1; pregabalina no ciclo 2). O objetivo primário é comparar a proporção de pacientes que têm um aumento no escore de dor de ≥3 desde o início até o final da medicação do estudo no ciclo 1 entre o Grupo A (pregabalina) e o Grupo B (placebo).

Um objetivo secundário é comparar a proporção de pacientes com um aumento no escore de dor de ≥3 da linha de base entre pregabalina e placebo ao longo dos 2 ciclos. Outros resultados avaliados são a segurança desta combinação, a proporção de pacientes com um aumento no escore de dor óssea/articular de ≥3 da linha de base, a proporção de pacientes com dor intensa, a mudança máxima no escore de dor e o tempo e o número de dias de analgésicos de resgate (descoberta).

Para medir a dor, os investigadores se basearão em uma escala numérica de dor validada de 10 pontos que os pacientes preencherão antes do início da pregabalina em cada ciclo e por 7 dias a partir do dia da administração de pegfilgrastim em cada ciclo.

Pegfilgrastim é uma forma peguilada do fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) que é aprovado pela FDA para diminuir a duração da neutropenia e, portanto, a incidência de infecção, estimulando a produção de granulócitos em pacientes recebendo quimioterapia mielossupressora associada a um risco significativo de neutropenia febril . Como um produto de ação prolongada, esta versão peguilada é administrada uma vez por ciclo de quimioterapia, 24 a 72 horas após o término da quimioterapia.

Dor óssea e esquelética devido ao pegfilgrastim foi relatada em estudos clínicos iniciais em taxas de 22-33%, com locais de dor comumente observados na parte inferior das costas, crista ilíaca posterior e esterno. No entanto, estudos mais recentes encontraram incidências tão altas quanto 59-71%, com 27% experimentando dor intensa (dor maior que 5 em uma escala de 10 pontos). Notavelmente, Kirshner e colegas conduziram um estudo randomizado de fase III avaliando o anti-inflamatório não esteróide (AINE) naproxeno para a prevenção da dor óssea relacionada ao pegfilgrastim em pacientes com câncer não mieloide. Os pacientes preencheram questionários em casa documentando qualquer osso novo ou dor nas articulações após pegfilgrastim. A maioria dos inscritos (68%) tinha câncer de mama e 7% tinham neoplasias hematológicas. Neste estudo de 510 pacientes (257 com naproxeno e 253 com placebo), a incidência geral de dor foi de 71,3% (27% grave) no grupo placebo e 61,1% (19,2% grave) no grupo naproxeno. Embora o naproxeno reduza significativamente a incidência de dor óssea total e intensa e reduza a duração da dor óssea (de 2,4 para 1,9 dias), os autores concluíram que novas estratégias preventivas são necessárias devido à alta incidência de dor óssea, mesmo quando o naproxeno é usado para tratamento.

O início médio da dor óssea ocorre 4 dias após o início do pegfilgrastim e com duração de 2 a 3 dias consecutivos. Como os pacientes recebem vários ciclos de quimioterapia a cada 14 a 28 dias, esses episódios repetidos de dor óssea podem prejudicar significativamente a qualidade de vida. No caso em que o pegfilgrastim é suspenso devido a dor óssea intensa, a intensidade da dose e o esquema de quimioterapia muitas vezes não podem ser mantidos, ameaçando a eficácia, além de aumentar o potencial de complicações infecciosas.

A dor óssea secundária ao pegfilgrastim é geralmente tratada com AINEs, como ibuprofeno ou naproxeno, ou opioides. Os opioides são frequentemente preferidos aos AINEs porque os pacientes podem ser trombocitopênicos e apresentar risco de sangramento gastrointestinal, e os AINEs aumentam o risco de ambos os eventos adversos. Além disso, os AINEs têm uma propriedade antipirética que é problemática em pacientes neutropênicos. Seu uso pode mascarar a neutropenia febril, o que pode significar que um importante sinal de infecção não foi percebido em hospedeiros imunocomprometidos. Como não há fatores preditivos estabelecidos para o desenvolvimento de dor óssea, quase todos os pacientes que recebem pegfilgrastim recebem uma prescrição de opioides caso sintam dor. Os pacientes não tomam analgésicos para prevenir a dor, mas geralmente esperam até sentir dor antes de iniciar esses analgésicos. Em geral, a dor é mais difícil de controlar uma vez iniciada, portanto uma estratégia profilática pode ser mais vantajosa. Para evitar qualquer impacto na dose e/ou esquema de quimioterapia, seria ideal prevenir a ocorrência de dor óssea após a administração de pegfilgrastim, em vez de aconselhar o paciente a tratar essa dor se/quando ela ocorrer.

Objetivo primário

Comparar a proporção de pacientes que têm um aumento no escore de dor de ≥ 3 desde o início até o final da medicação do estudo no ciclo 1 entre o Braço A e o Braço B

Objetivos Secundários

• Comparar a proporção de pacientes que tiveram um aumento no escore de dor ≥ 3 desde o início entre pregabalina e placebo ao longo dos 2 ciclos
• Comparar a proporção de pacientes que têm um aumento na pontuação de dor óssea/articular de ≥ 3 desde o início até o final da medicação do estudo no ciclo 1 entre o Braço A e o Braço B
• Comparar o número de dias de uso de analgésico entre pregabalina e placebo no ciclo 1 e nos 2 ciclos
• Comparar a proporção de pacientes com dor intensa entre pregabalina e placebo no ciclo 1 e nos 2 ciclos
• Compare a alteração máxima no escore de dor desde o início entre pregabalina e placebo no ciclo 1 e nos 2 ciclos
• Compare a pontuação máxima de dor neuropática entre pregabalina e placebo no ciclo 1 e nos 2 ciclos
• Descrever a segurança (avaliada via NCI CTCAE v4) da pregabalina quando usada na prevenção da dor óssea secundária ao pegfilgrastim

Objetivo exploratório

• Comparar as medidas de dor entre pregabalina e placebo nos subgrupos de câncer de mama e malignidade hematológica separadamente no ciclo 1 e nos 2 ciclos
• Compare o tempo até o primeiro uso de analgésico entre pregabalina e placebo durante o ciclo 1

Ponto final primário

A pontuação da dor é baseada em uma escala numérica de 10 pontos (ver seção 11.1) para dor documentada na linha de base (na triagem para o ciclo 1 e dia 1 da medicação do estudo antes do ciclo 2) e no registro do paciente (ver seção 11.3) para 7 dias a partir do dia da administração de pegfilgrastim

Pontos finais secundários/exploratórios

• A pontuação de dor óssea/articular é baseada em uma escala numérica de 10 pontos (ver seção 11.1) para dor conforme documentada na linha de base (na triagem para o ciclo 1 e dia 1 da medicação do estudo antes do ciclo 2) e no registro do paciente (ver seção 11.3 ) por 7 dias a partir do dia da administração de pegfilgrastim
• A dor intensa será medida usando a escala numérica de 10 pontos para dor (consulte a seção 11.1), conforme documentado no registro do paciente (seção 11.3; a dor intensa é definida como uma pontuação > 5 nesta escala, semelhante a Kirshner e colegas3)
• Um dia de uso de analgésico de ruptura é definido como qualquer dia em que o paciente aumenta a dose de qualquer medicamento para dor em comparação com a linha de base, ou a adição de um novo medicamento para dor, conforme documentado no registro do paciente (consulte a seção 11.3); o tempo até o primeiro uso de analgésico inovador é definido como o tempo em dias desde a administração de pegfilgrastim até o primeiro dia em que o paciente usa analgésico inovador
• A dor neuropática é avaliada por meio da Escala de Dor Neuropática (ver seção 11.2), conforme documentado em telefonemas duas vezes durante a administração da medicação do estudo após a administração de pegfilgrastim.