Prova di Pregabalin per il dolore osseo indotto dal fattore stimolante le colonie di granulociti (GCSF)

**Sinossi dello studio**

Si tratta di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a centro singolo, crossover di fase II che indaga gli effetti analgesici profilattici di pregabalin (Lyrica®) durante i primi due cicli di chemioterapia in pazienti oncologici che ricevono pegfilgrastim (Neulasta®). I ricercatori hanno limitato l'arruolamento in questo studio ai pazienti con carcinoma mammario e a quelli con neoplasie ematologiche, che richiedono pegfilgrastim come profilassi. Pegfilgrastim è associato a dolore osseo (che può essere grave) quando utilizzato in queste popolazioni.

In questo studio 60 pazienti sono stati randomizzati al braccio A (pregabalin nel ciclo 1; placebo nel ciclo 2) o al braccio B (placebo nel ciclo 1; pregabalin nel ciclo 2). L'obiettivo primario è confrontare la percentuale di pazienti che hanno un aumento del punteggio del dolore ≥3 dal basale fino alla fine del trattamento in studio nel ciclo 1 tra il braccio A (pregabalin) e il braccio B (placebo).

Un obiettivo secondario è confrontare la percentuale di pazienti con un aumento del punteggio del dolore ≥3 rispetto al basale tra pregabalin e placebo nei 2 cicli. Altri esiti valutati sono la sicurezza di questa combinazione, la percentuale di pazienti con un aumento del punteggio del dolore osseo/articolare ≥3 rispetto al basale, la percentuale di pazienti con dolore grave, la variazione massima del punteggio del dolore e il tempo e il numero di giorni di salvataggio (rivoluzione) analgesici.

Per misurare il dolore, i ricercatori si affideranno a una scala del dolore numerica a 10 punti convalidata che i pazienti completeranno prima dell'inizio del pregabalin in ogni ciclo e per 7 giorni a partire dal giorno della somministrazione di pegfilgrastim in ogni ciclo.

Pegfilgrastim è una forma pegilata del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) che è approvato dalla FDA per ridurre la durata della neutropenia, quindi l'incidenza dell'infezione, stimolando la produzione di granulociti nei pazienti sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva associata a un rischio significativo di neutropenia febbrile . Come prodotto a lunga durata d'azione, questa versione pegilata viene somministrata una volta per ciclo di chemioterapia, 24-72 ore dopo il completamento della chemioterapia.

Dolore osseo e scheletrico dovuto a pegfilgrastim è stato segnalato nei primi studi clinici con tassi del 22-33%, con siti di dolore comunemente osservati nella parte bassa della schiena, nella cresta iliaca posteriore e nello sterno. Tuttavia studi più recenti hanno riscontrato incidenze fino al 59-71% con il 27% che ha sofferto di dolore intenso (dolore superiore a 5 su una scala a 10 punti). In particolare, Kirshner e colleghi hanno condotto uno studio randomizzato di fase III per valutare il naprossene antinfiammatorio non steroideo (FANS) per la prevenzione del dolore osseo correlato a pegfilgrastim in pazienti con carcinoma non mieloide. I pazienti hanno completato i questionari a casa documentando qualsiasi nuovo dolore osseo o articolare post pegfilgrastim. La maggior parte degli arruolati (68%) aveva un cancro al seno e il 7% aveva neoplasie ematologiche. In questo studio su 510 pazienti (257 con naprossene e 253 con placebo), l'incidenza complessiva del dolore è stata del 71,3% (27% grave) nel gruppo placebo e del 61,1% (19,2% grave) nel gruppo naprossene. Mentre il naprossene ha ridotto significativamente l'incidenza di tutti i dolori ossei gravi e ha ridotto la durata del dolore osseo (da 2,4 a 1,9 giorni), gli autori hanno concluso che sono necessarie nuove strategie preventive data l'elevata incidenza del dolore osseo anche quando il naprossene è usato per trattamento.

L'insorgenza media del dolore osseo è di 4 giorni dopo l'inizio del pegfilgrastim e con una durata compresa tra 2 e 3 giorni consecutivi. Poiché i pazienti ricevono più cicli di chemioterapia ogni 14-28 giorni, questi ripetuti episodi di dolore osseo possono ostacolare in modo significativo la qualità della vita. Nel caso in cui pegfilgrastim venga sospeso a causa di un forte dolore osseo, l'intensità della dose e il programma della chemioterapia spesso non possono essere mantenuti, minacciando l'efficacia oltre a un aumento del potenziale di complicanze infettive.

Il dolore osseo secondario a pegfilgrastim viene solitamente trattato con FANS come ibuprofene o naprossene o oppioidi. Gli oppioidi sono spesso preferiti ai FANS perché i pazienti possono essere trombocitopenici e a rischio di sanguinamento gastrointestinale, e i FANS aumentano il rischio di entrambi questi eventi avversi. Inoltre, i FANS hanno una proprietà antipiretica che è problematica nei pazienti neutropenici. Il loro uso può mascherare la neutropenia febbrile, il che potrebbe significare che un importante segno di infezione è mancato negli ospiti immunocompromessi. Poiché non ci sono fattori predittivi stabiliti per lo sviluppo del dolore osseo, quasi tutti i pazienti che assumono pegfilgrastim ricevono una prescrizione di oppioidi nel caso avvertano dolore. I pazienti non assumono farmaci antidolorifici per prevenire il dolore, ma generalmente aspettano fino a quando non avvertono dolore prima di iniziare questi analgesici. In generale, il dolore è più difficile da controllare una volta iniziato, quindi una strategia profilattica può essere più vantaggiosa. Per evitare qualsiasi impatto sulla dose e/o sul programma della chemioterapia, sarebbe ottimale prevenire il dolore osseo che si verifica dopo la somministrazione di pegfilgrastim, piuttosto che consigliare al paziente di trattare questo dolore se/quando si verifica.

Obiettivo primario

Confrontare la percentuale di pazienti che hanno un aumento del punteggio del dolore ≥ 3 dal basale fino alla fine del trattamento in studio nel ciclo 1 tra il braccio A e il braccio B

Obiettivi secondari

• Confrontare la percentuale di pazienti che hanno avuto un aumento del punteggio del dolore ≥ 3 rispetto al basale tra pregabalin e placebo nei 2 cicli
• Confrontare la percentuale di pazienti che hanno un aumento del punteggio del dolore osseo/articolare ≥ 3 dal basale fino alla fine del trattamento in studio nel ciclo 1 tra il braccio A e il braccio B
• Confrontare il numero di giorni di uso rivoluzionario di analgesici tra pregabalin e placebo all'interno del ciclo 1 e tra i 2 cicli
• Confrontare la proporzione di pazienti con dolore severo tra pregabalin e placebo entro il ciclo 1 e tra i 2 cicli
• Confrontare la variazione massima del punteggio del dolore rispetto al basale tra pregabalin e placebo all'interno del ciclo 1 e tra i 2 cicli
• Confrontare il punteggio massimo del dolore neuropatico tra pregabalin e placebo all'interno del ciclo 1 e tra i 2 cicli
• Descrivere la sicurezza (valutata tramite NCI CTCAE v4) di pregabalin quando utilizzato nella prevenzione del dolore osseo secondario a pegfilgrastim

Obiettivo esplorativo

• Confrontare le misure del dolore tra pregabalin e placebo nei sottogruppi di cancro al seno e neoplasie ematologiche separatamente all'interno del ciclo 1 e tra i 2 cicli
• Confrontare il tempo al primo uso rivoluzionario di analgesici tra pregabalin e placebo durante il ciclo 1

Endpoint primario

Il punteggio del dolore si basa su una scala numerica a 10 punti (vedere paragrafo 11.1) per il dolore come documentato al basale (allo screening per il ciclo 1 e il giorno 1 del farmaco in studio prima del ciclo 2) e sul registro del paziente (vedere paragrafo 11.3) per 7 giorni a partire dal giorno della somministrazione di pegfilgrastim

Endpoint secondari/esplorativi

• Il punteggio del dolore osseo/articolare si basa su una scala numerica a 10 punti (vedere la sezione 11.1) per il dolore come documentato al basale (allo screening per il ciclo 1 e il giorno 1 del farmaco in studio prima del ciclo 2) e sul registro del paziente (vedere la sezione 11.3 ) per 7 giorni a partire dal giorno della somministrazione di pegfilgrastim
• Il dolore grave sarà misurato utilizzando la scala numerica a 10 punti per il dolore (vedere la sezione 11.1) come documentato nel registro del paziente (sezione 11.3; il dolore grave è definito come un punteggio >5 su questa scala, simile a Kirshner e colleghi3)
• Un giorno di uso intensivo di analgesici è definito come qualsiasi giorno in cui il paziente aumenta la dose di qualsiasi farmaco antidolorifico rispetto al basale o l'aggiunta di un nuovo farmaco antidolorifico come documentato nel registro del paziente (vedere sezione 11.3); il tempo al primo uso di analgesici rivoluzionari è definito come il tempo in giorni dalla somministrazione di pegfilgrastim al primo giorno in cui il paziente utilizza analgesici rivoluzionari
• Il dolore neuropatico viene valutato tramite la Scala del dolore neuropatico (vedere paragrafo 11.2) come documentato dalle telefonate effettuate due volte durante la somministrazione del farmaco in studio dopo la somministrazione di pegfilgrastim.