Proef met pregabaline voor door granulocytenkoloniestimulerende factor (GCSF) geïnduceerde botpijn

**Studieoverzicht**

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, single-center, cross-over fase II klinische studie waarin de profylactische analgetische effecten van pregabaline (Lyrica®) tijdens de eerste twee cycli van chemotherapie worden onderzocht bij kankerpatiënten die pegfilgrastim (Neulasta®) krijgen. De onderzoekers hebben de deelname aan dit onderzoek beperkt tot patiënten met borstkanker en patiënten met hematologische maligniteiten die profylactisch pegfilgrastim nodig hebben. Pegfilgrastim wordt in verband gebracht met botpijn (die ernstig kan zijn) bij gebruik bij deze populaties.

In deze studie worden 60 patiënten gerandomiseerd naar arm A (pregabaline in cyclus 1; placebo in cyclus 2) of arm B (placebo in cyclus 1; pregabaline in cyclus 2). Het primaire doel is het vergelijken van het percentage patiënten met een toename in pijnscore van ≥ 3 vanaf baseline tot het einde van de studiemedicatie in cyclus 1 tussen arm A (pregabaline) en arm B (placebo).

Een secundair doel is het vergelijken van het percentage patiënten met een toename in pijnscore van ≥ 3 ten opzichte van de uitgangswaarde tussen pregabaline en placebo over de 2 cycli. Andere geëvalueerde uitkomsten zijn de veiligheid van deze combinatie, het percentage patiënten met een toename in bot-/gewrichtspijnscore van ≥3 ten opzichte van baseline, het percentage patiënten met ernstige pijn, de maximale verandering in pijnscore, en tijd tot en aantal dagen van redding (doorbraak) analgetica.

Voor het meten van pijn zullen de onderzoekers vertrouwen op een gevalideerde 10-punts numerieke pijnschaal die patiënten zullen invullen voorafgaand aan de start van pregabaline in elke cyclus, en gedurende 7 dagen vanaf de dag van toediening van pegfilgrastim in elke cyclus.

Pegfilgrastim is een gepegyleerde vorm van granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) die door de FDA is goedgekeurd om de duur van neutropenie, en dus de incidentie van infectie, te verminderen door de granulocytenproductie te stimuleren bij patiënten die myelosuppressieve chemotherapie ondergaan die gepaard gaat met een aanzienlijk risico op febriele neutropenie . Deze gepegyleerde versie is een langwerkend product en wordt eenmaal per chemotherapiecyclus toegediend, 24-72 uur nadat de chemotherapie is voltooid.

Bot- en skeletpijn als gevolg van pegfilgrastim is in vroege klinische onderzoeken gemeld met percentages van 22-33%, waarbij pijnplaatsen vaak werden opgemerkt in de onderrug, de achterste crista iliaca en het borstbeen. Recentere onderzoeken hebben echter incidenties gevonden van wel 59-71%, waarbij 27% ernstige pijn ervaart (pijn groter dan 5 op een 10-puntsschaal). Met name Kirshner en collega's voerden een gerandomiseerde fase III-studie uit waarin de niet-steroïde anti-inflammatoire (NSAID) naproxen werd geëvalueerd voor de preventie van pegfilgrastim-gerelateerde botpijn bij patiënten met niet-myeloïde kanker. Patiënten vulden thuis vragenlijsten in om eventuele nieuwe bot- of gewrichtspijn na pegfilgrastim te documenteren. De meerderheid van de deelnemers (68%) had borstkanker en 7% had hematologische maligniteiten. In deze studie met 510 patiënten (257 op naproxen en 253 op placebo) was de totale pijnincidentie 71,3% (27% ernstig) in de placebogroep en 61,1% (19,2% ernstig) in de naproxengroep. Hoewel naproxen de incidentie van alle en ernstige botpijn aanzienlijk verminderde en de duur van botpijn verkortte (van 2,4 tot 1,9 dagen), concludeerden de auteurs dat nieuwe preventieve strategieën nodig zijn gezien de hoge incidentie van botpijn, zelfs wanneer naproxen wordt gebruikt voor behandeling.

Botpijn begint gemiddeld 4 dagen na het starten met pegfilgrastim en duurt 2-3 opeenvolgende dagen. Omdat patiënten elke 14-28 dagen meerdere cycli chemotherapie krijgen, kunnen deze herhaalde episoden van botpijn de kwaliteit van leven aanzienlijk belemmeren. In het geval dat pegfilgrastim wordt onthouden vanwege ernstige botpijn, kunnen de dosis-intensiteit en het schema van de chemotherapie vaak niet worden gehandhaafd, wat de werkzaamheid bedreigt naast een verhoogd risico op infectieuze complicaties.

Botpijn secundair aan pegfilgrastim wordt meestal behandeld met NSAID's zoals ibuprofen of naproxen, of opioïden. Opioïden hebben vaak de voorkeur boven NSAID's omdat patiënten mogelijk trombocytopenisch zijn en risico lopen op gastro-intestinale bloedingen, en NSAID's verhogen het risico op beide bijwerkingen. Bovendien hebben NSAID's een antipyretische eigenschap die problematisch is bij neutropenische patiënten. Het gebruik ervan kan febriele neutropenie maskeren, wat zou kunnen betekenen dat een belangrijk teken van infectie wordt gemist bij immuungecompromitteerde gastheren. Omdat er geen gevestigde voorspellende factoren zijn voor de ontwikkeling van botpijn, krijgen bijna alle patiënten die pegfilgrastim krijgen een recept voor opioïden voor het geval ze pijn ervaren. Patiënten nemen geen pijnstillers om de pijn te voorkomen, maar wachten in plaats daarvan over het algemeen tot ze pijn ervaren voordat ze met deze analgetica beginnen. Over het algemeen is pijn moeilijker te beheersen als deze eenmaal is begonnen, dus een profylactische strategie kan voordeliger zijn. Om enige invloed op de dosis en/of het schema van chemotherapie te voorkomen, zou het optimaal zijn om botpijn na toediening van pegfilgrastim te voorkomen, in plaats van de patiënt te adviseren deze pijn te behandelen als/wanneer dit toch gebeurt.

Hoofddoel

Vergelijk het percentage patiënten met een toename in pijnscore van ≥ 3 vanaf baseline tot het einde van de studiemedicatie in cyclus 1 tussen arm A en arm B

Secundaire doelstellingen

• Vergelijk het percentage patiënten met een toename in pijnscore van ≥ 3 ten opzichte van de uitgangswaarde tussen pregabaline en placebo over de 2 cycli
• Vergelijk het percentage patiënten met een toename in bot-/gewrichtspijnscore van ≥ 3 vanaf baseline tot het einde van de studiemedicatie in cyclus 1 tussen arm A en arm B
• Vergelijk het aantal dagen van doorbraak analgetica gebruik tussen pregabaline en placebo binnen cyclus 1 en over de 2 cycli
• Vergelijk het percentage patiënten met ernstige pijn tussen pregabaline en placebo binnen cyclus 1 en over de 2 cycli
• Vergelijk de maximale verandering in pijnscore vanaf baseline tussen pregabaline en placebo binnen cyclus 1 en over de 2 cycli
• Vergelijk de maximale neuropathische pijnscore tussen pregabaline en placebo binnen cyclus 1 en over de 2 cycli
• Beschrijf de veiligheid (beoordeeld via NCI CTCAE v4) van pregabaline bij gebruik ter preventie van botpijn secundair aan pegfilgrastim

Verkennende doelstelling

• Vergelijk pijnmetingen tussen pregabaline en placebo in de subgroepen borstkanker en hematologische maligniteit afzonderlijk binnen cyclus 1 en over de 2 cycli
• Vergelijk de tijd tot de eerste doorbraak van analgetica tussen pregabaline en placebo tijdens cyclus 1

Primair eindpunt

Pijnscore is gebaseerd op een 10-punts numerieke schaal (zie rubriek 11.1) voor pijn zoals gedocumenteerd bij baseline (bij screening voor cyclus 1 en dag 1 van studiemedicatie voorafgaand aan cyclus 2) en op patiëntenlogboek (zie rubriek 11.3) voor 7 dagen vanaf de dag van toediening van pegfilgrastim

Secundaire/verkennende eindpunten

• Bot-/gewrichtspijnscore is gebaseerd op een 10-punts numerieke schaal (zie rubriek 11.1) voor pijn zoals gedocumenteerd bij baseline (bij screening voor cyclus 1 en dag 1 van studiemedicatie voorafgaand aan cyclus 2) en op patiëntenlogboek (zie rubriek 11.3 ) gedurende 7 dagen vanaf de dag van toediening van pegfilgrastim
• Ernstige pijn zal worden gemeten met behulp van de 10-punts numerieke schaal voor pijn (zie paragraaf 11.1) zoals gedocumenteerd in het patiëntenlogboek (sectie 11.3; ernstige pijn wordt gedefinieerd als een score >5 op deze schaal, vergelijkbaar met Kirshner en collega's3)
• Een dag van doorbraakanalgeticagebruik wordt gedefinieerd als elke dag waarop de patiënt de dosis van een pijnmedicatie verhoogt ten opzichte van de uitgangswaarde, of de toevoeging van een nieuwe pijnmedicatie zoals gedocumenteerd in het patiëntenlogboek (zie rubriek 11.3); tijd tot het eerste gebruik van doorbraakanalgeticum wordt gedefinieerd als de tijd in dagen vanaf de toediening van pegfilgrastim tot de eerste dag dat de patiënt doorbraakanalgeticum gebruikt
• Neuropathische pijn wordt beoordeeld via de Neuropathische Pijnschaal (zie rubriek 11.2), zoals gedocumenteerd door tweemaal te telefoneren tijdens de toediening van studiemedicatie na toediening van pegfilgrastim.