Forsøg med pregabalin for granulocytkoloni-stimulerende faktor (GCSF)-induceret knoglesmerter

**Studiesynopsis**

Dette er et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, enkeltcenter, crossover fase II klinisk forsøg, der undersøger de profylaktiske analgetiske virkninger af pregabalin (Lyrica®) under de første to cyklusser af kemoterapi hos cancerpatienter, der får pegfilgrastim (Neulasta®). Efterforskerne har begrænset tilmelding til dette forsøg til brystkræftpatienter og dem med hæmatologiske maligniteter, som har behov for pegfilgrastim profylaktisk. Pegfilgrastim er forbundet med knoglesmerter (som kan være alvorlige), når det anvendes i disse populationer.

I denne undersøgelse er 60 patienter randomiseret til arm A (pregabalin i cyklus 1; placebo i cyklus 2) eller arm B (placebo i cyklus 1; pregabalin i cyklus 2). Det primære formål er at sammenligne andelen af ​​patienter, der har en stigning i smertescore på ≥3 fra baseline til slutningen af ​​undersøgelsesmedicinering i cyklus 1 mellem arm A (pregabalin) og arm B (placebo).

Et sekundært mål er at sammenligne andelen af ​​patienter med en stigning i smertescore på ≥3 fra baseline mellem pregabalin og placebo på tværs af de 2 cyklusser. Andre evaluerede resultater er sikkerheden af ​​denne kombination, andelen af ​​patienter med en stigning i knogle/ledsmertescore på ≥3 fra baseline, andelen af ​​patienter med svær smerte, den maksimale ændring i smertescore og tid til og antal af dage med redning (gennembrud) analgetika.

Til måling af smerte vil efterforskerne stole på en valideret 10-punkts numerisk smerteskala, som patienterne vil udfylde før påbegyndelse af pregabalin i hver cyklus og i 7 dage fra dagen for pegfilgrastim-indgivelse i hver cyklus.

Pegfilgrastim er en pegyleret form for granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF), som er godkendt af FDA til at reducere varigheden af ​​neutropeni, og dermed forekomsten af ​​infektion, ved at stimulere granulocytproduktionen hos patienter, der får myelosuppressiv kemoterapi forbundet med en betydelig risiko for febril neutropeni . Som et langtidsvirkende produkt administreres denne pegylerede version én gang pr. kemoterapicyklus, 24-72 timer efter, at kemoterapien er afsluttet.

Knogle- og skeletsmerter på grund af pegfilgrastim er blevet rapporteret i tidlige kliniske undersøgelser med frekvenser på 22-33 %, med steder med smerter, der er almindeligt observeret i lænden, bagsiden af ​​hoften og brystbenet. Nyere undersøgelser har imidlertid fundet forekomster så høje som 59-71 %, hvor 27 % oplever stærke smerter (smerte større end 5 på en 10-punkts skala). Kirshner og kolleger gennemførte især et fase III randomiseret forsøg, der evaluerede det ikke-steroide antiinflammatoriske (NSAID) naproxen til forebyggelse af pegfilgrastim-relaterede knoglesmerter hos patienter med ikke-myeloid cancer. Patienterne udfyldte spørgeskemaer hjemme, der dokumenterede eventuelle nye knogle- eller ledsmerter efter pegfilgrastim. Størstedelen af ​​de tilmeldte (68 %) havde brystkræft, og 7 % havde hæmatologiske maligniteter. I denne undersøgelse af 510 patienter (257 på naproxen og 253 på placebo) var den samlede smerteforekomst 71,3 % (27 % svær) i placebogruppen og 61,1 % (19,2 % svær) i naproxengruppen. Mens naproxen signifikant reducerede forekomsten af ​​alle og svære knoglesmerter og reducerede varigheden af ​​knoglesmerter (fra 2,4 til 1,9 dage), konkluderede forfatterne, at nye forebyggende strategier er nødvendige i betragtning af den høje forekomst af knoglesmerter, selv når naproxen bruges til behandling.

Den gennemsnitlige indtræden af ​​knoglesmerter er 4 dage efter påbegyndelse af pegfilgrastim og med en varighed på mellem 2-3 dage i træk. Fordi patienter får flere cyklusser af kemoterapi hver 14.-28. dag, kan disse gentagne episoder med knoglesmerter betydeligt hæmme livskvaliteten. I det tilfælde, hvor pegfilgrastim tilbageholdes på grund af alvorlige knoglesmerter, kan dosisintensitet og tidsplan for kemoterapi ofte ikke opretholdes, hvilket truer effekten ud over et øget potentiale for infektiøse komplikationer.

Knoglesmerter sekundært til pegfilgrastim behandles normalt med NSAID'er såsom ibuprofen eller naproxen eller opioider. Opioider foretrækkes ofte frem for NSAID'er, fordi patienter kan være trombocytopene og have risiko for gastrointestinal blødning, og NSAID'er øger risikoen for begge disse bivirkninger. Derudover har NSAID'er en antipyretisk egenskab, som er problematisk hos neutropene patienter. Deres brug kan maskere febril neutropeni, hvilket kan betyde, at et vigtigt tegn på infektion savnes hos immunkompromitterede værter. Da der ikke er etablerede forudsigende faktorer for udvikling af knoglesmerter, modtager næsten alle patienter, der får pegfilgrastim, en recept på opioider, hvis de oplever smerter. Patienter tager ikke smertestillende medicin for at forebygge smerterne, men venter i stedet generelt, indtil de oplever smerter, før de starter med disse smertestillende midler. Generelt er smerter sværere at kontrollere, når de først er startet, og derfor kan en profylaktisk strategi være mere fordelagtig. For at undgå enhver indvirkning på dosis og/eller tidsplan for kemoterapi, ville det være optimalt at forhindre knoglesmerter, der opstår efter administration af pegfilgrastim, i stedet for at råde patienten til at behandle denne smerte, hvis/når det sker.

Primært mål

Sammenlign andelen af ​​patienter, der har en stigning i smertescore på ≥ 3 fra baseline til slutningen af ​​undersøgelsesmedicin i cyklus 1 mellem arm A og arm B

Sekundære mål

• Sammenlign andelen af ​​patienter, der har en stigning i smertescore på ≥ 3 fra baseline mellem pregabalin og placebo på tværs af de 2 cyklusser
• Sammenlign andelen af ​​patienter, der har en stigning i knogle-/ledsmertescore på ≥ 3 fra baseline til slutningen af ​​undersøgelsesmedicin i cyklus 1 mellem arm A og arm B
• Sammenlign antallet af dage med banebrydende smertestillende brug mellem pregabalin og placebo inden for cyklus 1 og på tværs af de 2 cyklusser
• Sammenlign andelen af ​​patienter med stærke smerter mellem pregabalin og placebo inden for cyklus 1 og på tværs af de 2 cyklusser
• Sammenlign den maksimale ændring i smertescore fra baseline mellem pregabalin og placebo inden for cyklus 1 og på tværs af de 2 cyklusser
• Sammenlign den maksimale neuropatiske smertescore mellem pregabalin og placebo inden for cyklus 1 og på tværs af de 2 cyklusser
• Beskriv sikkerheden (vurderet via NCI CTCAE v4) af pregabalin, når det bruges til forebyggelse af knoglesmerter sekundært til pegfilgrastim

Udforskende mål

• Sammenlign smertemålinger mellem pregabalin og placebo i undergrupperne brystkræft og hæmatologisk malignitet separat inden for cyklus 1 og på tværs af de 2 cyklusser
• Sammenlign tiden til første gennembrudsanalgetikabrug mellem pregabalin og placebo under cyklus 1

Primært endepunkt

Smertescore er baseret på en 10-punkts numerisk skala (se afsnit 11.1) for smerter som dokumenteret ved baseline (ved screening for cyklus 1 og dag 1 af undersøgelsesmedicin før cyklus 2) og på patientlog (se afsnit 11.3) for 7 dage fra dagen for administration af pegfilgrastim

Sekundære/Exploratory Endpoints

• Knogle-/ledsmertescore er baseret på en 10-punkts numerisk skala (se afsnit 11.1) for smerter som dokumenteret ved baseline (ved screening for cyklus 1 og dag 1 af undersøgelsesmedicin før cyklus 2) og på patientlog (se afsnit 11.3) ) i 7 dage fra dagen for administration af pegfilgrastim
• Alvorlige smerter vil blive målt ved hjælp af den 10-punkts numeriske skala for smerte (se afsnit 11.1) som dokumenteret på patientloggen (afsnit 11.3; svær smerte defineres som en score >5 på denne skala, svarende til Kirshner og kolleger3)
• En dag med banebrydende smertestillende brug defineres som enhver dag, hvor patienten øger dosis af enhver smertestillende medicin sammenlignet med baseline, eller tilføjelse af en ny smertestillende medicin som dokumenteret i patientjournalen (se afsnit 11.3); tid til første gennembrudsanalgetikum er defineret som tiden i dage fra administration af pegfilgrastim til den første dag, patienten bruger gennembrudsanalgetikum
• Neuropatiske smerter vurderes via Neuropatisk smerteskala (se afsnit 11.2) som dokumenteret fra telefonopkald to gange under administration af studiemedicin efter administration af pegfilgrastim.