Pregabaliinin kokeilu granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (GCSF) aiheuttaman luukivun hoitoon

**Tutkimuksen yhteenveto**

Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, yhden keskuksen, crossover-vaiheen II kliininen tutkimus, jossa tutkitaan pregabaliinin (Lyrica®) profylaktisia analgeettisia vaikutuksia kahden ensimmäisen kemoterapiasyklin aikana pegfilgrastiimia (Neulasta®) saavilla syöpäpotilailla. Tutkijat ovat rajoittaneet osallistumisen tähän tutkimukseen rintasyöpäpotilaisiin ja hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia sairastaviin potilaisiin, jotka tarvitsevat pegfilgrastiimia profylaktisesti. Pegfilgrastiimiin liittyy luukipua (joka voi olla vaikeaa), kun sitä käytetään näillä potilailla.

Tässä tutkimuksessa 60 potilasta satunnaistetaan ryhmään A (pregabaliini syklissä 1; lumelääke syklissä 2) tai ryhmään B (plasebo syklissä 1; pregabaliini syklissä 2). Ensisijaisena tavoitteena on verrata niiden potilaiden osuutta, joiden kipupistemäärä kasvoi ≥ 3 lähtötasosta tutkimuslääkityksen loppuun syklissä 1 A-ryhmän (pregabaliini) ja B-ryhmän (plasebo) välillä.

Toissijainen tavoite on verrata niiden potilaiden osuutta, joiden kipupistemäärä kasvoi ≥ 3 lähtötasosta pregabaliinin ja lumelääkkeen välillä kahden syklin aikana. Muita arvioituja tuloksia ovat tämän yhdistelmän turvallisuus, niiden potilaiden osuus, joiden luu-/nivelkipupistemäärä kasvoi ≥ 3 lähtötasosta, vaikeaa kipua kärsivien potilaiden osuus, kipupisteiden enimmäismuutos sekä aika ja lukumäärä päivän pelastus (läpimurto) analgeetit.

Kivun mittaamiseksi tutkijat luottavat validoituun 10-pisteiseen numeeriseen kipuasteikkoon, jonka potilaat täyttävät ennen pregabaliinihoidon aloittamista kussakin syklissä ja 7 päivän ajan pegfilgrastiimin antopäivästä kussakin syklissä.

Pegfilgrastiimi on granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (G-CSF) pegyloitu muoto, jonka FDA on hyväksynyt lyhentämään neutropenian kestoa ja siten infektioiden ilmaantuvuutta stimuloimalla granulosyyttien tuotantoa potilailla, jotka saavat myelosuppressiivista kemoterapiaa, johon liittyy merkittävä kuumeisen neutropenian riski. . Pitkävaikutteisena tuotteena tämä pegyloitu versio annetaan kerran kemoterapiajaksoa kohden, 24-72 tuntia kemoterapian päättymisen jälkeen.

Pegfilgrastiimista johtuvaa luu- ja luustokipua on raportoitu varhaisissa kliinisissä tutkimuksissa 22-33 %:lla, ja kipukohtia on havaittu yleisesti alaselässä, suoliluun harjassa ja rintalastassa. Uusimmat tutkimukset ovat kuitenkin löytäneet ilmaantuvuuden jopa 59–71 %:lla ja 27 %:lla kokenut voimakasta kipua (kipu yli 5 10 pisteen asteikolla). Erityisesti Kirshner ja kollegat suorittivat vaiheen III satunnaistetun tutkimuksen, jossa arvioitiin ei-steroidista anti-inflammatorista (NSAID) naprokseenia pegfilgrastiimiin liittyvän luukivun ehkäisemiseksi potilailla, joilla oli ei-myelooinen syöpä. Potilaat täyttivät kotona kyselylomakkeet, joissa dokumentoitiin pegfilgrastiimin jälkeiset uudet luu- tai nivelkivut. Suurimmalla osalla (68 %) oli rintasyöpä ja 7 prosentilla hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia. Tässä tutkimuksessa, johon osallistui 510 potilasta (257 naprokseenia ja 253 lumelääkettä), kipujen kokonaisinsidenssi oli 71,3 % (27 % vaikea) lumelääkeryhmässä ja 61,1 % (19,2 % vaikea) naprokseeniryhmässä. Vaikka naprokseeni vähensi merkittävästi kaikkien ja vakavien luukipujen ilmaantuvuutta ja lyhensi luukivun kestoa (2,4 päivästä 1,9 vuorokauteen), kirjoittajat päättelivät, että tarvitaan uusia ennaltaehkäiseviä strategioita, koska luukipujen esiintyvyys on suuri, vaikka naprokseenia käytettäisiin hoitoon.

Keskimääräinen luukipu alkaa 4 päivän kuluttua pegfilgrastiimihoidon aloittamisesta ja kestää 2-3 peräkkäistä päivää. Koska potilaat saavat useita kemoterapiajaksoja 14–28 päivän välein, nämä toistuvat luukipujaksot voivat heikentää merkittävästi elämänlaatua. Tapauksissa, joissa pegfilgrastiimia keskeytetään vaikean luukivun vuoksi, kemoterapian annosintensiteettiä ja aikataulua ei usein voida ylläpitää uhkaavalla teholla sen lisäksi, että infektiokomplikaatioiden mahdollisuus lisääntyy.

Pegfilgrastiimin aiheuttamaa luukipua hoidetaan yleensä tulehduskipulääkkeillä, kuten ibuprofeenilla tai naprokseenilla, tai opioideilla. Opioideja suositaan usein tulehduskipulääkkeisiin verrattuna, koska potilaat voivat olla trombosytopeenisia ja heillä on riski saada maha-suolikanavan verenvuoto, ja tulehduskipulääkkeet lisäävät näiden molempien haittavaikutusten riskiä. Lisäksi tulehduskipulääkkeillä on antipyreettinen ominaisuus, joka on ongelmallinen neutropeniapotilailla. Niiden käyttö voi peittää kuumeisen neutropenian, mikä voi tarkoittaa, että tärkeä infektiomerkki jää huomaamatta immuunipuutteellisilla isännillä. Koska luukivun kehittymiselle ei ole vahvistettuja ennustavia tekijöitä, lähes kaikki pegfilgrastiimia saavat potilaat saavat opioidireseptin siltä varalta, että he kokevat kipua. Potilaat eivät käytä kipulääkkeitä kivun estämiseksi, vaan yleensä odottavat, kunnes he kokevat kipua ennen näiden kipulääkkeiden aloittamista. Yleensä kipua on vaikeampi hallita, kun se on alkanut, joten ennaltaehkäisevä strategia voi olla edullisempi. Kemoterapian annokseen ja/tai aikatauluun kohdistuvien vaikutusten välttämiseksi olisi optimaalista ehkäistä luukipua pegfilgrastiimin annon jälkeen sen sijaan, että neuvoisi potilasta hoitamaan tätä kipua, jos/kun sitä ilmenee.

Ensisijainen tavoite

Vertaa niiden potilaiden osuutta, joiden kipupistemäärä kasvoi ≥ 3 lähtötasosta tutkimuslääkityksen loppuun syklissä 1 käsien A ja käsien B välillä

Toissijaiset tavoitteet

• Vertaa niiden potilaiden osuutta, joiden kipupistemäärä kasvoi ≥ 3 lähtötasosta pregabaliinin ja lumelääkkeen välillä kahden syklin aikana
• Vertaa niiden potilaiden osuutta, joilla luu-/nivelkipupistemäärä kasvoi ≥ 3 lähtötasosta tutkimuslääkityksen loppuun syklissä 1 käsien A ja käsien B välillä
• Vertaa analgeettien läpimurtopäivien lukumäärää pregabaliinin ja lumelääkkeen välillä syklin 1 ja 2 syklin välillä
• Vertaa voimakasta kipua kärsivien potilaiden osuutta pregabaliinin ja lumelääkkeen välillä syklin 1 ja 2 syklin välillä
• Vertaa kipupisteiden enimmäismuutosta lähtötasosta pregabaliinin ja lumelääkkeen välillä syklin 1 ja 2 syklin välillä
• Vertaa neuropaattisen kivun maksimipisteitä pregabaliinin ja lumelääkkeen välillä syklin 1 ja 2 syklin välillä
• Kuvaa pregabaliinin turvallisuus (arvioitu NCI CTCAE v4:n avulla), kun sitä käytetään pegfilgrastiimin aiheuttaman luukivun ehkäisyyn

Tutkiva tavoite

• Vertaa kipumittauksia pregabaliinin ja lumelääkkeen välillä rintasyövän ja hematologisten pahanlaatuisten kasvainten alaryhmissä erikseen syklin 1 ja 2 syklin aikana
• Vertaa aikaa ensimmäiseen läpimurtoon analgeettien käyttöön pregabaliinin ja lumelääkkeen välillä syklin 1 aikana

Ensisijainen päätepiste

Kipupisteet perustuvat 10 pisteen numeeriseen asteikkoon (katso kohta 11.1) kivulle, joka on dokumentoitu lähtötasolla (seulonnassa syklin 1 ja tutkimuslääkityspäivän 1 osalta ennen sykliä 2) ja potilaslokiin (katso kohta 11.3) 7:lle. päivää pegfilgrastiimin antopäivästä alkaen

Toissijaiset/tutkimukselliset päätepisteet

• Luu-/nivelkipupisteet perustuvat 10 pisteen numeeriseen asteikkoon (katso kohta 11.1) kivulle, joka on dokumentoitu lähtötilanteessa (seulonnassa syklin 1 ja tutkimuslääkityksen 1. päivä ennen sykliä 2) ja potilaslokiin (katso kohta 11.3). ) 7 päivän ajan pegfilgrastiimin antopäivästä alkaen
• Vaikea kipu mitataan potilaslokiin dokumentoidulla 10-pisteisellä kivun asteikolla (katso kohta 11.1; vaikea kipu määritellään tällä asteikolla arvolla >5, kuten Kirshner ja kollegat3)
• Läpimurtokipulääkkeen käyttöpäiväksi määritellään mikä tahansa päivä, jolloin potilas lisää minkä tahansa kipulääkkeen annosta lähtötasoon verrattuna tai lisää uuden kipulääkkeen potilaslokiin dokumentoidun mukaisesti (katso kohta 11.3); aika ensimmäiseen läpimurtokipulääkkeen käyttöön määritellään päivinä pegfilgrastiimin antamisesta ensimmäiseen päivään, jolloin potilas käyttää läpimurtokipulääkettä
• Neuropaattinen kipu arvioidaan neuropaattisen kipuasteikon avulla (katso kohta 11.2), joka on dokumentoitu puheluista kahdesti tutkimuslääkityksen annon aikana pegfilgrastiimin annon jälkeen.