Zkouška pregabalinu na bolest kostí indukovanou faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (GCSF)

**Shrnutí studie**

Toto je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, zkřížená klinická studie fáze II s jedním centrem zkoumající profylaktické analgetické účinky pregabalinu (Lyrica®) během prvních dvou cyklů chemoterapie u pacientů s rakovinou, kteří dostávali pegfilgrastim (Neulasta®). Výzkumníci omezili zařazení do této studie na pacientky s rakovinou prsu a pacienty s hematologickými malignitami, které vyžadují profylakticky pegfilgrastim. Pegfilgrastim je spojen s bolestí kostí (která může být závažná), pokud je používán v těchto populacích.

V této studii je 60 pacientů randomizováno do ramene A (pregabalin v cyklu 1; placebo v cyklu 2) nebo ramene B (placebo v cyklu 1; pregabalin v cyklu 2). Primárním cílem je porovnat podíl pacientů, kteří mají zvýšení skóre bolesti o ≥3 od výchozí hodnoty do konce studijní medikace v cyklu 1 mezi ramenem A (pregabalin) a ramenem B (placebo).

Sekundárním cílem je porovnat podíl pacientů se zvýšením skóre bolesti o ≥3 oproti výchozí hodnotě mezi pregabalinem a placebem během 2 cyklů. Další hodnocené výsledky jsou bezpečnost této kombinace, podíl pacientů se zvýšením skóre bolesti kostí/kloubů o ≥3 oproti výchozí hodnotě, podíl pacientů se silnou bolestí, maximální změna skóre bolesti a doba do a počet dny záchranných (průlomových) analgetik.

Při měření bolesti se zkoušející budou spoléhat na validovanou 10bodovou numerickou stupnici bolesti, kterou pacienti vyplní před zahájením léčby pregabalinem v každém cyklu a po dobu 7 dnů počínaje dnem podávání pegfilgrastimu v každém cyklu.

Pegfilgrastim je pegylovaná forma faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF), který je schválen FDA ke snížení trvání neutropenie, tedy výskytu infekce, stimulací produkce granulocytů u pacientů léčených myelosupresivní chemoterapií spojenou s významným rizikem febrilní neutropenie . Jako dlouhodobě působící přípravek se tato pegylovaná verze podává jednou za cyklus chemoterapie, 24–72 hodin po dokončení chemoterapie.

Bolest kostí a skeletu způsobená pegfilgrastimem byla hlášena v raných klinických studiích v míře 22–33 %, přičemž místa bolesti byla běžně zaznamenána v dolní části zad, v zadním hřebenu kyčelního kloubu a v hrudní kosti. Novější studie však zjistily výskyt až 59–71 %, přičemž 27 % zažívá silnou bolest (bolest větší než 5 na 10bodové stupnici). Kirshner a kolegové provedli randomizovanou studii fáze III, která hodnotila nesteroidní protizánětlivý (NSAID) naproxen pro prevenci bolesti kostí související s pegfilgrastimem u pacientů s nemyeloidním karcinomem. Pacienti doma vyplnili dotazníky, které dokumentovaly jakoukoli novou bolest kostí nebo kloubů po pegfilgrastimu. Většina zařazených (68 %) měla rakovinu prsu a 7 % mělo hematologické malignity. V této studii s 510 pacienty (257 na naproxenu a 253 na placebu) byla celková incidence bolesti 71,3 % (27 % závažná) ve skupině s placebem a 61,1 % (19,2 % závažná) ve skupině naproxenu. Zatímco naproxen významně snížil výskyt všech a silných bolestí kostí a zkrátil dobu trvání bolesti kostí (z 2,4 na 1,9 dne), autoři dospěli k závěru, že vzhledem k vysokému výskytu bolesti kostí jsou zapotřebí nové preventivní strategie, i když je naproxen léčba.

Průměrný nástup bolesti kostí je 4 dny po zahájení léčby pegfilgrastimem a trvá 2-3 po sobě jdoucí dny. Protože pacienti dostávají více cyklů chemoterapie každých 14–28 dní, mohou tyto opakované epizody bolesti kostí významně bránit kvalitě života. V případě, že je pegfilgrastim vysazen z důvodu silné bolesti kostí, často nelze dodržet intenzitu a schéma chemoterapie, což ohrožuje účinnost kromě zvýšeného potenciálu infekčních komplikací.

Sekundární bolest kostí po pegfilgrastimu se obvykle léčí NSAID, jako je ibuprofen nebo naproxen, nebo opioidy. Opioidy jsou často preferovány před NSAID, protože pacienti mohou být trombocytopeničtí a ohroženi gastrointestinálním krvácením, a NSAID zvyšují riziko obou těchto nežádoucích účinků. Kromě toho mají NSAID antipyretické vlastnosti, které jsou problematické u neutropenických pacientů. Jejich použití může maskovat febrilní neutropenii, což by mohlo znamenat, že u imunokompromitovaných hostitelů chybí důležitý příznak infekce. Protože neexistují žádné zavedené prediktivní faktory pro rozvoj bolesti kostí, téměř všichni pacienti, kteří dostanou pegfilgrastim, obdrží předpis na opioidy pro případ, že pociťují bolest. Pacienti neužívají léky proti bolesti k prevenci bolesti, ale místo toho obvykle počkají, dokud nepociťují bolest, než začnou tato analgetika. Obecně platí, že jakmile bolest začala, je obtížnější ji kontrolovat, proto může být výhodnější profylaktická strategie. Aby se předešlo jakémukoli dopadu na dávku a/nebo schéma chemoterapie, bylo by optimální spíše předcházet bolestem kostí, které se objevují po podání pegfilgrastimu, než radit pacientovi, aby tuto bolest léčil, pokud/když k ní dojde.

Primární cíl

Porovnejte podíl pacientů, kteří mají zvýšení skóre bolesti o ≥ 3 od výchozí hodnoty do konce studijní medikace v cyklu 1 mezi ramenem A a ramenem B

Sekundární cíle

• Porovnejte podíl pacientů, kteří mají zvýšení skóre bolesti o ≥ 3 oproti výchozí hodnotě mezi pregabalinem a placebem během 2 cyklů
• Porovnejte podíl pacientů, kteří mají zvýšení skóre bolesti kostí/kloubů o ≥ 3 od výchozí hodnoty do konce studijní medikace v cyklu 1 mezi ramenem A a ramenem B
• Porovnejte počet dní průlomového užívání analgetik mezi pregabalinem a placebem v rámci cyklu 1 a napříč 2 cykly
• Porovnejte podíl pacientů se silnou bolestí mezi pregabalinem a placebem v rámci cyklu 1 a napříč 2 cykly
• Porovnejte maximální změnu skóre bolesti od výchozí hodnoty mezi pregabalinem a placebem v rámci cyklu 1 a napříč 2 cykly
• Porovnejte maximální skóre neuropatické bolesti mezi pregabalinem a placebem v rámci cyklu 1 a napříč 2 cykly
• Popište bezpečnost (hodnocenou prostřednictvím NCI CTCAE v4) pregabalinu při použití v prevenci bolesti kostí sekundární k pegfilgrastimu

Průzkumný cíl

• Porovnejte měření bolesti mezi pregabalinem a placebem u podskupin rakoviny prsu a hematologické malignity samostatně v rámci cyklu 1 a napříč 2 cykly
• Porovnejte dobu do prvního průlomového použití analgetika mezi pregabalinem a placebem během cyklu 1

Primární koncový bod

Skóre bolesti je založeno na 10bodové numerické škále (viz část 11.1) pro bolest, jak byla zdokumentována na začátku (při screeningu pro cyklus 1 a v den 1 studijní medikace před cyklem 2) a na záznamu pacienta (viz část 11.3) pro 7 dny počínaje dnem podání pegfilgrastimu

Sekundární/průzkumné koncové body

• Skóre bolesti kostí/kloubů je založeno na 10bodové numerické škále (viz část 11.1) pro bolest, jak byla zdokumentována na začátku (při screeningu cyklu 1 a v den 1 studijní medikace před cyklem 2) a na záznamu pacienta (viz část 11.3 ) po dobu 7 dnů počínaje dnem podání pegfilgrastimu
• Silná bolest bude měřena pomocí 10bodové numerické škály pro bolest (viz část 11.1), jak je zdokumentováno v deníku pacienta (část 11.3; silná bolest je definována jako skóre >5 na této škále, podobně jako Kirshner a kolegové3)
• Den průlomového užívání analgetika je definován jako jakýkoli den, kdy pacient zvýší dávku jakéhokoli léku proti bolesti ve srovnání s výchozí hodnotou nebo přidání nového léku proti bolesti, jak je zdokumentováno v deníku pacienta (viz část 11.3); doba do prvního průlomového analgetika je definována jako doba ve dnech od podání pegfilgrastimu do prvního dne, kdy pacient použije průlomové analgetikum
• Neuropatická bolest je hodnocena pomocí škály Neuropathic Pain Scale (viz část 11.2), jak bylo dokumentováno z telefonních hovorů dvakrát během podávání studijní medikace po podání pegfilgrastimu.