顆粒球コロニー刺激因子（GCSF）誘発骨痛に対するプレガバリンの試験

**研究概要**

これは、ペグフィルグラスチム (Neulasta®) を投与されている癌患者における最初の 2 サイクルの化学療法におけるプレガバリン (Lyrica®) の予防的鎮痛効果を調査する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単一施設、クロスオーバー第 II 相臨床試験です。 治験責任医師は、この試験への登録を、ペグフィルグラスチムを予防的に必要とする乳癌患者および血液悪性腫瘍患者に制限しました。 ペグフィルグラスチムは、これらの集団で使用すると、骨の痛み (重度になる可能性があります) と関連しています。

この研究では、60 人の患者がアーム A (サイクル 1 でプレガバリン; サイクル 2 でプラセボ) またはアーム B (サイクル 1 でプラセボ; サイクル 2 でプレガバリン) に無作為に割り付けられます。 主な目的は、アーム A (プレガバリン) とアーム B (プラセボ) の間で、サイクル 1 のベースラインから治験薬の終了までに疼痛スコアが 3 以上増加した患者の割合を比較することです。

二次的な目的は、2 サイクルにわたってプレガバリンとプラセボの間でベースラインから 3 以上の疼痛スコアの増加を示した患者の割合を比較することです。 評価されたその他のアウトカムは、この組み合わせの安全性、骨/関節痛スコアがベースラインから 3 以上増加した患者の割合、重度の痛みを伴う患者の割合、痛みスコアの最大変化、および治療までの時間と回数です。レスキュー（ブレークスルー）鎮痛剤の日々。

痛みを測定するために、治験責任医師は、各サイクルでプレガバリンの開始前、および各サイクルでペグフィルグラスチム投与の日から 7 日間、患者が記入する検証済みの 10 点の数値による痛みのスケールに依存します。

ペグフィルグラスチムは、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）のペグ化された形態であり、発熱性好中球減少症の重大なリスクに関連する骨髄抑制化学療法を受けている患者の顆粒球産生を刺激することにより、好中球減少症の期間、したがって感染の発生率を減少させるために FDA に承認されています。 . 長時間作用型製品として、このペグ化バージョンは、化学療法が完了してから 24 ～ 72 時間後に、化学療法サイクルごとに 1 回投与されます。

初期の臨床試験では、ペグフィルグラスチムによる骨と骨格の痛みが 22 ～ 33% の割合で報告されており、痛みの部位は一般的に腰、後腸骨稜、および胸骨に見られます。 しかし、より最近の研究では、発生率が 59 ～ 71% と高く、27% が重度の痛み (10 点満点で 5 を超える痛み) を経験していることがわかりました。 特に、Kirshner らは、非骨髄性がん患者におけるペグフィルグラスチム関連の骨痛の予防に対する非ステロイド性抗炎症 (NSAID) ナプロキセンを評価する第 III 相ランダム化試験を実施しました。 患者は自宅で質問票に記入し、ペグフィルグラスチム投与後の新しい骨や関節の痛みを記録しました。 登録された大多数 (68%) は乳がんを患っており、7% は血液悪性腫瘍を患っていました。 510 人の患者 (257 人がナプロキセン、253 人がプラセボ) を対象としたこの研究では、全体的な痛みの発生率は、プラセボ群で 71.3% (重度の 27%)、ナプロキセン群で 61.1% (重度の 19.2%) でした。 ナプロキセンはすべての重度の骨痛の発生率を大幅に低下させ、骨痛の持続時間を 2.4 日から 1.9 日に短縮しましたが、著者らは、ナプロキセンを使用した場合でも骨痛の発生率が高いことを考えると、新しい予防戦略が必要であると結論付けました。処理。

骨痛の平均発症は、ペグフィルグラスチムの開始後 4 日で、持続期間は 2 ～ 3 日間です。 患者は 14 ～ 28 日ごとに複数サイクルの化学療法を受けるため、骨の痛みが繰り返されると、生活の質が著しく低下する可能性があります。 重度の骨の痛みのためにペグフィルグラスチムが差し控えられた場合、化学療法の用量強度とスケジュールを維持できないことが多く、感染性合併症の可能性が高まることに加えて、有効性が脅かされます。

ペグフィルグラスチムに続発する骨痛は、通常、イブプロフェンやナプロキセンなどの NSAID、またはオピオイドで治療されます。 患者は血小板減少症で消化管出血のリスクがある可能性があり、NSAID はこれら両方の有害事象のリスクを高めるため、NSAID よりもオピオイドが好まれることがよくあります。 さらに、NSAIDs は、好中球減少症の患者で問題となる解熱特性を持っています。 それらを使用すると、発熱性好中球減少症を隠すことができます。これは、免疫不全の宿主では感染の重要な兆候が見逃されていることを意味する可能性があります. 骨の痛みの発生について確立された予測因子がないため、ペグフィルグラスチムを投与されたほぼすべての患者は、痛みを経験した場合に備えてオピオイドの処方を受けます。 患者は痛みを防ぐために鎮痛剤を服用するのではなく、通常、痛みを感じるまで待ってからこれらの鎮痛剤を開始します. 一般に、痛みはいったん始まるとコントロールするのが難しくなるため、予防戦略がより有利になる場合があります。 化学療法の投与量および/またはスケジュールへの影響を避けるために、ペグフィルグラスチムの投与後に発生する骨の痛みを予防することが最適です。

第一目的

アーム A とアーム B の間で、サイクル 1 のベースラインから治験薬の終了まで、疼痛スコアが 3 以上増加した患者の割合を比較します。

副次的な目的

• プレガバリンとプラセボの間でベースラインから 3 以上の疼痛スコアの増加があった患者の割合を 2 サイクルにわたって比較する
• アームAとアームBの間で、サイクル1のベースラインから治験薬の終了まで、骨/関節痛スコアが3以上増加した患者の割合を比較します
• サイクル 1 内および 2 サイクル全体で、プレガバリンとプラセボの間で画期的な鎮痛薬の使用日数を比較します
• サイクル 1 内および 2 サイクル全体で、プレガバリンとプラセボの間で重度の痛みを伴う患者の割合を比較します
• プレガバリンとプラセボの間のベースラインからの疼痛スコアの最大変化を、サイクル 1 内および 2 サイクルにわたって比較します
• サイクル 1 内および 2 サイクル全体でプレガバリンとプラセボの最大神経因性疼痛スコアを比較する
• ペグフィルグラスチムに続発する骨痛の予防にプレガバリンを使用した場合の安全性 (NCI CTCAE v4 で評価) を説明してください

探索目的

• 乳癌および血液悪性腫瘍サブグループのプレガバリンとプラセボの疼痛測定値をサイクル 1 内および 2 サイクル間で個別に比較する
• サイクル 1 におけるプレガバリンとプラセボの間の最初のブレークスルー鎮痛剤使用までの時間を比較する

一次エンドポイント

疼痛スコアは、ベースライン（サイクル 1 のスクリーニング時およびサイクル 2 の前の治験薬の 1 日目）および患者ログ（セクション 11.3 を参照）で記録された疼痛の 10 点数​​値スケール（セクション 11.1 を参照）に基づいています。ペグフィルグラスチム投与開始日

二次/探索的エンドポイント

• 骨/関節痛スコアは、ベースライン (サイクル 1 のスクリーニング時およびサイクル 2 の前の治験薬の 1 日目) および患者ログ (セクション 11.3 を参照) に記録された痛みの 10 点の数値スケール (セクション 11.1 を参照) に基づいています。 ) ペグフィルグラスチム投与日から 7 日間
• 重度の痛みは、患者のログに記載されているように、痛みの 10 点の数値スケール (セクション 11.1 を参照) を使用して測定されます (セクション 11.3; 重度の痛みは、このスケールでスコア > 5 として定義され、Kirshner と同僚と同様 3)。
• 画期的な鎮痛薬の使用日は、患者がベースラインと比較して鎮痛剤の投与量を増やした日、または患者の記録に記録されている新しい鎮痛剤を追加した日として定義されます (セクション 11.3 を参照)。最初のブレークスルー鎮痛剤使用までの時間は、ペグフィルグラスチム投与から患者がブレークスルー鎮痛剤を使用する最初の日までの日数として定義されます
• 神経因性疼痛は、ペグフィルグラスチム投与後の研究薬物投与中の2回の電話から文書化されているように、神経因性疼痛スケール（セクション11.2を参照）を介して評価されます。